1個病例1篇NEJM！細胞免疫療法獲重大突破！

　　 在一項結直腸癌免疫療法研究中，美國國家癌癥研究所（NCI）的研究小組鑒定出了一種靶向致癌蛋白的新方法。這一致癌蛋白由KRAS基因的突變形式產生。研究中使用的靶向免疫療法成功讓患者的癌癥得以消退（regression）。這一突破性成果于12月8日發表在NEJM雜志上。

　　領導該研究的是NCI癌癥研究中心的Steven A. Rosenberg博士。值得一提的是，這一研究僅包括一名患者。

　　“惡人”：RAS家族

　　據了解，有超過30%的人類癌癥由RAS基因家族的突變驅動。RAS家族有3個成員：KRAS、NRAS和 HRAS。其中，KRAS基因的突變被認為驅動了95%的胰腺癌和45%的結直腸癌。一種叫做G12D的突變是最常見的KRAS突變類型。由于這些基因在癌癥發生中的重要性，長期以來，全球大量科學家致力于靶向突變RAS基因的療法。然而，迄今為止，成果的案例卻是有限的。

　　“武器”：細胞免疫療法

　　為了開發靶向RAS突變更有效的途徑，Rosenberg博士的研究小組從患者肺部腫瘤結節（結直腸癌細胞擴散到肺部形成肺轉移）中分離出了靶向KRAS G12D突變的腫瘤浸潤淋巴細胞（tumor infiltrating lymphocytes，TILs）。研究人員將被分離出的TILs在實驗室中擴增到一定的數量后，通過靜脈注射回輸到患者體內。

　　結果：靶向KRAS突變的T細胞過繼療法獲成功

　　結果發現，在TIL回輸后，患者所有7個轉移性肺結節消退，且這種消退持續了9個月。9個月后，其中一個病變（lesion）出現進展，通過手術被切除。分析發現，這一出現進展的病變丟失了6號染色體中的一段，其中包括一個稱為HLA-C*0802的基因。

　　這一基因與抗原呈遞有關。通過抗原呈遞這一過程，細胞產生的抗原能夠被“展現”在細胞的外表面，呈遞給免疫系統。如果免疫系統認為它“看到”的抗原是異常的或者外源的，就會啟動免疫反應對抗它們。

　　在這一病例中，由于6號染色體部分缺失，免疫系統無法識別出癌細胞的異常。癌細胞也因此逃過了免疫系統的攻擊，從而繼續發展壯大。自病變被切除后，患者已經處于無病（disease-free）狀態超過8個月。

　　Rosenberg說：“這一研究首次證明，過繼T細胞轉移免疫療法能夠針對表達KRAS G12D突變的癌癥，介導有效的抗腫瘤免疫反應。我們還鑒定出了多個識別這一KRAS突變‘產品’的T細胞受體。因此，這一研究為T細胞受體基因療法治療表達這一共同突變的多種癌癥類型帶來了可能。”

　　然而，研究人員強調，這項工作是一個原理驗證，下一步需要調查這一方法是否能夠在其他患者中發揮作用。

　　影響：“大牛”Carl June發文點評

　　這一重要成果發表的同期，CAR-T領域的大牛Carl H. June博士在NEJM發表了題為“Drugging the Undruggable Ras — Immunotherapy to the Rescue?”的評論文章。以下小編摘編了其中部分內容：

　　Ras是非常吸引人的癌癥治療靶點，因為它是一種普遍的突變，且突變發生在癌發生（carcinogenesis）的早期階段。表達突變KRAS基因的轉移性胃腸癌擁有所有實體瘤中最糟糕的結果之一，是癌癥醫學中尚未解決的問題。KRAS G12D是最常見的KRAS突變。

　　腫瘤特異性突變現在被分為truncal（樹干的）或branching（分支的）；其中，truncal突變是指出現在所有腫瘤細胞中。在免疫療法中，靶向truncal突變變得越來越重要。自體T細胞回輸是一種治療癌癥和慢性感染的新興療法。回輸TILs為治療轉移性黑色素瘤帶來了希望。

　　盡管科學家們知道突變Ras在癌癥中的重要性已有幾十年，但他們一直未開發出具有可接受安全性和臨床活性的選擇性抑制劑。同樣地，一些靶向Ras突變的疫苗策略也未取得顯著的成功。因此，NEJM上的這一新研究展現出了“迷人”的數據，讓我們看到了過繼轉移T細胞療法的潛力。

　　T-Cell Transfer Therapy Targeting Mutant KRAS in Cancer

　　DOI: 10.1056/NEJMoa1609279

　　We identified a polyclonal CD8+ T-cell response against mutant KRAS G12D in tumor-infiltrating lymphocytes obtained from a patient with metastatic colorectal cancer. We observed objective regression of all seven lung metastases after the infusion of approximately 1.11×1011 HLA-C*08:02–restricted tumor-infiltrating lymphocytes that were composed of four different T-cell clonotypes that specifically targeted KRAS G12D. However, one of these lesions had progressed on evaluation 9 months after therapy. The lesion was resected and found to have lost the chromosome 6 haplotype encoding the HLA-C*08:02 class I major histocompatibility complex (MHC) molecule. The loss of expression of this molecule provided a direct mechanism of tumor immune evasion. Thus, the infusion of CD8+ cells targeting mutant KRAS mediated effective antitumor immunotherapy against a cancer that expressed mutant KRAS G12D and HLA-C*08:02.