3月Nature雜志不得不看的重磅級亮點研究！

時間匆匆易逝，轉眼間3月份即將結束，在即將過去的3月里，Nature雜志又有哪些亮點研究值得學習呢？小編對相關文章進行了整理，與大家一起學習！

【1】Nature：揭示腸道菌群影響人類胰腺癌療法療效的分子機制

doi：10.1038/s41586-023-05728-y

由于轉移性疾病的高發病率且對療法的反應有限，科學家們預計到2040年，胰腺導管腺癌（PDAC）將會成為人類第二大致命性的癌癥類型；僅有不到一半的患者會對針對PDAC的主要療法—化療產生反應，然而僅靠遺傳改變卻并不能解釋這種情況；飲食是一種會影響患者對療法反應的環境因素，但其在PDAC發生過程中所扮演的關鍵角色，研究人員并不清楚。

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Microbiota-derived 3-IAA influences chemotherapy efficacy in pancreatic cancer”的研究報告中，來自德國漢堡大學醫學中心等機構的科學家們通過研究發現了腸道菌群積極影響癌癥療法的一些通路；文章中，研究者分析了腸道微生物對接受化療的胰腺導管腺癌治療效應的影響。

揭示腸道菌群影響人類胰腺癌療法療效的分子機制。

圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05728-y

此前研究結果表明，化療在治療發生轉移的胰腺癌上有時能發揮療效，但有時卻沒有任何效果，這種差異或許與機體對飲食的抵抗有關，盡管其來源研究人員尚不清楚。這項研究中，研究人員分析了腸道微生物組中的特定微生物在其中扮演關鍵作用的可能性，首先他們分析了來自胰腺癌患者機體腸道微生物組的樣本，結果發現對療法能產生反應和無法產生反應的患者之間存在一些差異，同時他們還發現，接受來自對化療能產生反應的小鼠機體的生物組樣本的無菌腸道的小鼠也會對化療產生很好的反應。

【2】Nature：中外科學家攜手揭示脊椎動物的生殖系突變率

doi：10.1038/s41586-023-05752-y

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Evolution of the germline mutation rate across vertebrates”的研究報告中，來自浙江大學等研究機構的科學家們通過對來自68種哺乳動物、魚類、鳥類和爬行動物的151個母體、父體和后代三人組的基因樣本進行測序和比較，估計了整個脊椎動物的生殖系突變率。他們設計了一個生物信息學管道來讀取、分析和比較每個物種每年和各代之間發生的基因組突變。

了解生殖系突變率可以讓人們更深入地了解進化的驅動力，并用于估計一種物種首次出現的時間。盡管在68種不同的物種中看到了各種各樣的進化路徑，但是這些作者發現生殖系突變率是相對保守的。一種物種進化的速度取決于它積累突變的速度。與體細胞突變不同，體細胞突變可以發生在身體的任何細胞的DNA中，但永遠不會遺傳給后代，而生殖系突變只發生在生殖細胞中，并會遺傳給下一代。

在這項新的研究中，不同物種的個體生殖系突變率都不同。雖然每一代的突變率在爬行動物中被發現是最高的，但是四大類脊椎動物之間的差異沒有統計學意義。在不同物種之間，鳥類的突變率最大。更有影響的是兩代之間的時間間隔、成熟年齡和繁殖率。長期有效種群規模較高的物種往往每代的突變率較低，而世代間隔較長的物種每代突變率較高。此外，父體的年齡是哺乳動物和鳥類中突變率增加的最重要的解釋變量。這些作者解釋說，“盡管大多數鳥類和哺乳動物在一段時間內持續產生精細胞，但爬行動物和魚類往往是季節性繁殖，在交配季節前的有限時期內產生精細胞，這將傾向于減少雄性和雌性之間的細胞分裂數量差異”，使突變發生的機會減少。

【3】Nature：揭示機體免疫細胞檢測癌細胞突變并對其產生反應的分子機制

doi：10.1038/s41586-023-05787-1

新抗原是由人類白細胞抗原（HLAs）所呈現的非同義突變所衍生的肽類，其能被抗腫瘤T細胞所識別，巨大的HLA等位基因多樣性和有限的臨床樣本往往會限制科學家們對患者在治療過程中新抗原靶向性的T細胞反應的景觀藍圖進行研究。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Neoantigen-targeted CD8+ T-cell responses with PD-1 blockade therapy”的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究首次識別并分析了免疫細胞“看到”癌細胞并對其產生反應的步驟，相關研究結果或有望幫助闡明為何有些療法對特定癌癥患者有效，對其它患者則無效。

研究人員表示，本文研究結果或有望幫助我們開發出更好更加個性化的免疫療法，即使是對機體免疫系統目前似乎并不能對療法產生的患者。Cristina Puig-Saus博士表示，這是我們邁出的重要一步，即相關研究能幫助我們理解T細胞反應在腫瘤中能觀察到什么，以及當其處于腫瘤和血液循環中時如何隨著時間而不斷改變，從而尋找到新的腫瘤細胞進行攻擊。深入理解T細胞反應如何清除轉移性腫瘤塊或能幫助我們設計更好的療法以及以多種方式來改造T細胞來模仿它們。

研究人員采用了先進的基因編輯技術，前所未有地觀察了接受抗PD-1檢查點抑制劑免疫療法的轉移性黑色素瘤患者機體的免疫反應，盡管稱之為T細胞的免疫細胞能檢測癌細胞中的突變并對其進行清除，從而讓正常細胞免受傷害，但癌細胞通常會躲避宿主機體的免疫系統，檢查點抑制劑能被設計地改善T細胞識別并攻擊癌細胞的能力。基于當前研究結果，研究人員就能確切知道特定的患者機體的免疫系統在其癌癥中能識別出什么東西從而將其與正常細胞進行有效區分并對癌細胞進行攻擊。

【4】Nature：揭示大腦感知機體遭受病毒感染背后的分子機制

doi：10.1038/s41586-023-05796-0

病原體感染會引發一種刻板的疾病狀態，主要會涉及神經元協調的行為和生理性變化，當機體發生感染后，免疫細胞會釋放細胞因子和其它介質的風暴，其中許多都能被神經元所檢測到。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“An airway-to-brain sensory pathway mediates influenza-induced sickness”的研究報告中，來自哈佛醫學院等機構的科學家們通過研究揭示了大腦是如何意識到機體中存在感染的。

在tau病變和神經元缺失的人類和小鼠的大腦實質中T細胞的水平會明顯上升。

圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05788-0

文章中，研究人員通過對小鼠進行研究后發現，氣道中一小群神經元細胞在提醒大腦機體發生流感感染上扮演著非常關鍵的角色，此外他們還發現了從肺部到大腦的第二條通路的跡象，該通路會在機體發生感染后變得活躍起來。盡管大多數人每年都會生病幾次，但關于大腦如何喚起生病的感染的相關科學知識或許還落后于對機體其它狀態的研究，比如饑餓和口渴等，本文研究結果代表了科學家們理解感染發生期間大腦-機體之間關聯的關鍵一步。研究者Stephen Liberles教授說道，本文研究或能幫助我們開始理解病原體檢測的基本機制以及是如何與神經系統之間關聯起來的，這一點在很大程度上都是非常神秘的。相關研究結果還揭示了諸如布洛芬和阿司匹林等非甾體類抗炎藥物是如何減緩機體流感癥狀的，如果該研究結果能轉化到人類機體中，那么其對于開發更為有效的流感療法或許至關重要。

研究者Liberles的實驗室對于揭示大腦和機體如何相互交流溝通來控制機體的生理學狀態非常感興趣，比如，此前就有研究深入分析了大腦是如何處理來自內部器官的感知信息，以及這種感覺線索如何喚起或抑制機體惡心的感覺的。在這項最新研究中，研究人員將注意力轉移到了大腦控制的另一種重要的疾病類型中，即來自呼吸道感染所引起的疾病。在感染發生期間，大腦能在機體出現免疫反應時協調多種疾病癥狀，這些就包括廣泛的癥狀，比如發燒、食欲下降和昏昏欲睡、以及一些具體的癥狀，比如來自呼吸疾病的比賽或咳嗽、或者來自胃腸道疾病的嘔吐或腹瀉等。

【5】Nature：揭示T細胞在阿爾茲海默病等神經退行性疾病中的關鍵角色 有望開發新型靶向性療法

doi：10.1038/s41586-023-05788-0

近二十幾種針對免疫系統的實驗性療法目前正在進行阿爾茲海默病的臨床試驗，這或許就提示，如今科學家們越來越意識到，免疫過程在驅動導致意識混亂、記憶喪失和其它讓人虛弱的癥狀的大腦損傷中發揮著關鍵的作用。目前正在開發的許多以免疫力為重點的阿爾茲海默病藥物都主要是針對機體的小膠質細胞，即大腦中的常駐免疫細胞，如果其在錯誤的時間或以錯誤的方式被激活的話就會損傷機體的大腦組織。

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Microglia-mediated T cell infiltration drives neurodegeneration in tauopathy”的研究報告中，來自華盛頓大學醫學院等機構的科學家們通過研究發現，小膠質細胞或能與T細胞合作來誘發機體大腦的神經變性。通過對因蛋白質tau所誘發大腦出現阿爾茲海默病樣損傷的小鼠進行研究后，研究人員發現，小膠質細胞能吸引強大的細胞殺傷性T細胞進入大腦中，而大部分的神經變性都能通過阻斷T細胞進入大腦或激活來避免；相關研究結果表明，靶向作用T細胞或許是預防神經變性并治療阿爾茲海默病和相關涉及tau蛋白疾病（tau蛋白病變）的另一種途徑。

醫學博士David M. Holtzman說道，這或許真的會改變我們治療阿爾茲海默病和相關疾病的療法；在本文研究之前，我們都知道，T細胞的水平會在患阿爾茲海默病和其它tau蛋白病的患者的大腦中上升，但我們并不確定其是否會引發機體的神經變性，這些研究發現或許就有望幫助開發新型療法，目前一些廣泛使用的藥物也會靶向作用T細胞。比如，藥物芬戈莫德(Fingolomid)通常用于治療多發性硬化癥，而多發性硬化癥是一種累及大腦和脊髓的自身免疫性疾病，如果一些作用于T細胞的藥物在動物模型中也能發揮保護性作用的話，那么其或許就很有可能進入治療阿爾茲海默病和其它tau蛋白病的相關臨床試驗中。

【6】Nature：科學家有望讓兩名男性生出健康后代！

doi：10.1038/s41586-023-05834-x

性染色體紊亂會嚴重損害男性和女性機體的配子發生（gametogenesis），在卵子發生過程中，額外的Y染色體的存在或X染色體的缺失就會干擾卵母細胞的強勁產生。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Generation of functional oocytes from male mice in vitro”的研究報告中，來自加利福尼亞大學等機構的科學家們通過研究首次通過兩只雄性小鼠創造出了小鼠后代。

這或許就提出了將同樣地技術應用于人類的可能性，盡管研究人員警告道，很少有小鼠的胚胎能發育為成活的小鼠幼崽，而且并沒有人知道這種技術是否對人類也同樣有效；不過，這似乎是一種非常聰明的策略，而且這也是科學家們在干細胞和生殖生物學領域的一個重要研究進展。這項研究中，研究人員首先從雄性小鼠的尾部提取皮膚細胞，隨后將其轉化為誘導多能干細胞（iPSCs），這種干細胞就能發育為不同類型的細胞或組織，緊接著，通過進行一種涉及培養細胞并利用藥物來處理細胞等過程，研究人員就能將雄性小鼠的干細胞轉化為雌性細胞，并產生功能性的卵細胞，最后，研究人員讓這些卵細胞受精，并將胚胎植入到雌性小鼠體內，在630個胚胎中，大約有7個（約1%的比例）胚胎能成長為活的小鼠幼崽。

研究者表示，這些小鼠幼崽似乎能正常生長并能以尋常的方式來成為父母；這項研究開辟了生殖生物學和生育研究的新領域，比如未來研究人員或許有望利用一只雄性的動物來繁殖瀕危的哺乳動物。研究者在文章中寫道，其甚至還能提供一種模板，來使得諸如男性同性夫婦擁有自己的親生孩子，同時也能規避捐贈卵子的倫理和法律問題。但研究者提出了幾項警告，最值得注意的一點就是，該技術的效率較低，目前他們還并不清楚為何僅有一小部分置入代孕小鼠體內的胚胎能夠進行存活，原因或許是技術上的或生物學上的；此外研究者還強調，目前這種方案或步驟是否能在人類干細胞中進行應用，或許還為時尚早。

【7】Nature：有趣！細胞膜濾泡通過招募septin促進癌細胞生存機制

doi：10.1038/s41586-023-05758-6

近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Blebs promote cell survival by assembling oncogenic signalling hubs”的研究報告中，來自美國德克薩斯大學西南醫學中心的研究人員通過研究指出，稱為濾泡（blebs）的細胞膜突起通常意味著健康細胞生命的結束，但對黑色素瘤細胞卻相反，激活細胞中的這些突起，幫助它們生存和擴散，相關研究結果可能會帶來抗擊黑色素瘤和一系列其他癌癥的新方法。

濾泡抑制活性實驗

圖片來源：Nature, 2023, doi:10.1038/s41586-023-05758-6

文章中，研究者Gaudenz Danuser博士表示，生物學上有句老話：形式服從功能。但是在這里，我們把這個概念翻轉過來。通過改變形式，我們表明你可以改變細胞內控制其功能的化學過程。從較大的組織中分離出來的健康細胞，除非能在數小時內重新附著，否則它們幾乎肯定會死亡，這一過程被稱為失巢凋亡（anoikis）。然而，惡性腫瘤細胞的一個特點是，一旦它們從腫瘤組織中分離出來，就能無限期地保持活力，使它們能夠存活并遷移到身體的其他地方，形成轉移性腫瘤。在分離出來時，它們會無限期地形成濾泡，而健康細胞在脫離其起源組織后只能在大約一個小時內形成濾泡。

以前的研究已表明，濾泡收集可以促進細胞在應激條件下生存的蛋白。但這些蛋白是否有助于癌細胞避免失巢凋亡以及這些蛋白如何包含在濾泡中一直是未知的。這些之前的研究已顯示濾泡吸引了一個稱為septin的蛋白家族，它們被吸引到像濾泡中發現的高細胞膜曲率區域，并形成分子支架，從而為蛋白相互作用提供一個框架。Weems博士說，在這里，septin支架包含Ras蛋白，而Ras蛋白調節細胞生存，在大約五分之一的癌癥中發生了突變。

【8】Nature：科學家發現癌細胞中線粒體發揮功能的關鍵信息

doi：10.1038/s41586-023-05793-3

長期以來科學家們一直知道，線粒體在癌細胞的代謝和能量產生過程中扮演著重要角色，然而截止到目前為止，研究人員并不清楚線粒體網絡的結構組織與其在整個腫瘤水平下的功能性生物能量活性之間的關聯。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Spatial mapping of mitochondrial networks and bioenergetics in lung cancer”的研究報告中，來自加州大學洛杉磯分校等機構的科學家們通過研究利用正電子發射斷層掃描技術（PET）與電子顯微鏡相結合，在遺傳工程化修飾的小鼠機體的肺部腫瘤中產生了線粒體網絡的三維超分辨率圖譜。

文章中，研究人員根據線粒體的活性和其它因素，利用一種稱之為深度學習的人工智能技術來對腫瘤進行分類分析，并量化了整個腫瘤中數百個細胞和數千個線粒體的結構。研究人員對兩種主要的非小細胞肺癌（NSCLC）亞型—肺腺癌和鱗狀細胞癌進行了研究，并在這些腫瘤內部發現了不同的線粒體網絡亞群；更為重要的是，他們還發現，線粒體能經常與諸如脂滴等細胞器組織在一起并產生特殊的亞細胞結構，同時還能支持腫瘤細胞的代謝和線粒體活性。

研究者推測，人類癌癥樣本中的線粒體群體并不會與各自的腫瘤亞型相互排斥，而是會存在一種活性譜；這些研究發現或許就為理解癌細胞中線粒體的功能提供了關鍵的信息，并有望幫助開發出新型癌癥療法。研究者Shackelford說道，我們的研究代表了利用遺傳工程化小鼠模型來生成高度詳細的肺部腫瘤三維圖譜的關鍵第一步；利用這些圖譜，我們就能產生肺部腫瘤的結構和功能藍圖，并能提供非常有價值的線索來揭示腫瘤細胞是如何在結構上組織其細胞架構來對腫瘤生長的高代謝需求產生反應的，我們的研究發現或許有望幫助指導并改善當前的癌癥療法策略，同時還能闡明科學家們治療肺癌療法的新方向。

【9】Nature：揭示全基因組加倍促進機體癌癥發生的分子機制

doi：10.1038/s41586-023-05794-2

全基因組加倍（WGD，Whole-genome doubling）是人類癌癥中會反復出現的事件，其會促進染色體的不穩定性以及非整倍體的獲得，然而，WGD細胞中染色質的三維組裝以及其對致癌表型的貢獻，目前研究人員不得而知。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“Whole genome doubling drives oncogenic loss of chromatin segregation”的研究報告中，來自瑞士洛桑聯邦理工學院等機構的科學家們通過研究發現了WGD驅動癌癥發現的新線索，而且WGD還能通過一種稱之為“染色質分離損失”（LSC）的現象來影響細胞內染色質的3D架構。

一個細胞包含著2-3米長的DNA，這就意味著存儲DNA的唯一方法就是將其包裝成為緊密的線圈結構，而解決方案就是染色質，即一個由DNA包裹的被稱之為組蛋白的特殊蛋白復合體；在3D空間中，這種復合體能逐漸折疊成為一種由環狀、結構域和區室組成的多層組織，這就構成了我們所熟知的染色體。染色質的組織與基因表達和細胞的合適功能都密切相關，因此，染色質結構所出現的任何問題都會產生有害的影響，包括癌癥的發展等。

在所有人類癌癥中，大約30%的癌癥中所出現的一種常見的事件就是全基因組加倍（WGD），即細胞中整組染色體都會被復制，WGD會導致細胞中基因組的不穩定，從而導致染色體改變以及發生其它突變，進而促進人類癌癥的發生。文章中，研究人員觀察了缺失腫瘤抑制基因p53的細胞，這會使其易于發生WGD，研究者發現，WGD會導致染色質結構元件的分離水平減少，比如環狀、結構域和區室等，也會破壞其在細胞中的精心組裝。

【10】Nature：人工甜味劑三氯蔗糖或會抑制機體應對疾病發生的免疫反應

doi：10.1038/s41586-023-05801-6

人工甜味劑在多種食品中被用作無熱量的糖類替代品，其消費量在過去幾年中大幅增加，盡管人們普遍認為人工甜味劑是安全的，但也有人對長期攝入特定的人工甜味劑的安全性表示一定的擔憂。近日，一篇發表在國際雜志Nature上題為“The dietary sweetener sucralose is a negative modulator of T-cell- mediated responses”的研究報告中，來自Francis Crick研究所等機構的科學家們通過研究發現，大量攝入常見的人工甜味劑—三氯蔗糖（sucralose）或會降低小鼠機體中T細胞的激活，T細胞是機體免疫系統的重要成員。如果發現其在人類機體中有類似的效應的話，未來有一天其或許有望作為治療用來來幫助抑制機體的T細胞反應，比如，在機體遭受失控T細胞激活的自身免疫性疾病患者中。

人工甜味劑三氯蔗糖或會抑制機體應對疾病發生的免疫反應。

圖片來源：Nature (2023). DOI:10.1038/s41586-023-05801-6

三氯蔗糖是一種人工甜味劑，其甜度大約是糖的600倍，通常用于飲料和食品中，與很多其它人工甜味劑一樣，目前研究人員并沒有完全理解三氯蔗糖對機體的影響效應，盡管最近有研究表明，三氯蔗糖能通過影響機體的微生物組來影響人類的健康狀況；這項研究中，研究人員分析了三氯蔗糖對小鼠機體免疫系統的影響效應。文章中，研究人員給予小鼠喂食三氯蔗糖，其水平相當于歐洲和美國食品安全局推薦的可接受的日常攝入量，而重要的是，盡管這些劑量是可以達到的，但人們通常并不會僅僅把含有甜味劑的食物或飲料作為正常飲食的一部分來進行攝入。

攝入含有高劑量三氯蔗糖的小鼠在對癌癥或感染產生反應時不太能夠激活機體的T細胞，而且也并不會對機體其它類型的免疫細胞產生任何效應；通過更詳細地研究機體的T細胞功能，研究者發現，高劑量的三氯蔗糖或會影響細胞內的鈣質釋放，從而對刺激產生反應，并能抑制機體T細胞的功能。這項研究或許不應該為那些想要確保自身擁有一種健康免疫系統或從疾病中恢復的個體敲響警鐘，因為攝入正常甚至中等水平的三氯蔗糖的個體并不會接觸到本文研究中所給予的水平。相反，研究人員希望這些研究結果或能幫助開發一種新方法，在患者機體中利用高水平治療劑量的三氯蔗糖，而其基礎則是在攜帶介導自身免疫性疾病的T細胞的小鼠被給予高劑量的三氯蔗糖飲食，這或許就有助于減緩過度激活的T細胞所產生的有害影響。