“CART之父”《NATURE》發文公開新進展

2011年，美國賓夕法尼亞大學教授Carl H. June等人在《新英格蘭醫學雜志》（NEJM）發表了一項重磅研究，介紹了一種新的治療方法，即用自身T細胞的“基因工程版”治療難治性和復發性慢性淋巴細胞白血病患者。這就是隨后在全球掀起研究和治療高潮的CAR-T療法。現年69歲的Carl H. June被譽為“CAR-T之父”，現為賓夕法尼亞大學佩雷爾曼醫學院終身教授、帕克癌癥免疫治療研究所所長以及細胞免疫治療中心主任，是美國醫學院院士、美國藝術與科學院院士。他同時也是細胞治療明星企業Tmunity Therapeutics及Xcyte Therapies Inc.的核心創始人。

CAR-T（嵌合抗原受體修飾T細胞）療法是近年來大熱的過繼性免疫治療之一，而過繼性免疫治療、免疫檢查點抑制劑療法以及癌癥疫苗都被稱為癌癥免疫治療，即利用機體自身免疫系統的力量對抗癌癥的治療策略。

具體到CAR-T療法，就是基因工程合成受體轉導患者T細胞以靶向癌細胞表面抗原，以介導抗腫瘤作用。通俗來說，就是收集和使用患者自己的免疫細胞來治療他們的病情，T細胞被修飾以識別和攻擊癌細胞，最終的CAR-T細胞重新被輸回患者體內。2017年，該療法被美國FDA批準治療白血病和淋巴瘤，即諾華公司的CAR-T療法Kymriah（tisagenlecleucel），這也是全球首個獲批的CAR-T療法。

類似tisagenlecleucel這樣的靶向CD19的嵌合抗原受體CAR-T細胞產品在造血系統惡性腫瘤的治療中取得了顯著的療效。然而，Carl H. June等人認為，CAR-T細胞在急性淋巴細胞白血病(ALL)和慢性淋巴細胞白血病(CLL)中的功能持久性是持久臨床反應的關鍵特征，但長期持久性CAR-T細胞的特征尚未被廣泛研究，我們對此知之甚少。 北京時間2月3日凌晨，頂級學術期刊《自然》（Nature）在線發表了一項由賓夕法尼亞大學、費城兒童醫院、諾華生物醫學研究所等團隊的研究人員聯合完成的一項研究，題為“CD4+ CAR-T細胞持續存在下長達十年的白血病緩解”（ Decade-long leukaemia remissions with persistence of CD4+ CAR T cells）。

賓夕法尼亞大學病理與檢驗醫學研究教授J. Joseph Melenhorst是這項最新研究的通訊作者和第一作者，Carl H. June也是這項研究的作者之一。Carl H. June等人在上述2011年上發表的研究中報道了2010年7月被納入CAR-T療法1期臨床試驗的患者。此次他們研究了2名在2010年獲得完全緩解的慢性淋巴細胞白血病患者的CAR-T細胞。

他們在這項研究中發現，CAR-T細胞在輸注超過10年后仍可檢測到，在2名患者中均有持續緩解。值得注意的是，2名患者中都出現了高度激活的CD4+細胞群。研究團隊觀察到抗白血病反應的兩個明顯階段：以CD8+或CD4-CD8-helios γδ CAR-T細胞為特征的初始階段；隨后幾年，CD4+ CAR-T細胞占主導優勢。這些細胞繼續表現出腫瘤細胞殺傷特性和持續的增殖。

研究提到，患者1在9.3年檢測到的CAR-T細胞僅為CD4+，這是一個令人驚訝的發現，使得研究團隊重新思考，CD4+ T細胞可能是對CD19表達細胞的細胞毒性的主要原因。

研究認為，2名白血病患者長達十年的緩解，是由于改良的免疫細胞(即CAR-T細胞)的持續存在，這些免疫細胞會激發針對癌細胞的免疫反應。這些病例代表了持久的CAR-T細胞反應，并提供了治療效果可能持續多久的見解。