CART治療后復發？Nature醫學揭示背后的意外

　　作為免疫治療的明星產品，CAR-T療法已在血液癌中展現出巨大的實力，并得到FDA批準用于治療某些急性淋巴細胞白血病（acute lymphoblastic leukemia，ALL）以及特定類型的非霍奇金淋巴瘤。然而近日，有研究團隊發現一例CAR-T治療的特殊病例：ALL白血病患者在接受CAR-T治療后出現了復發！而且，他們證實，引發復發的罪魁禍首是一個特殊的細胞——攜帶有CARs（嵌合抗原受體）的白血病細胞。

CAR T Cells ready for infusion. Credit: Penn Medicine

　　這一研究由CAR-T領域的“大牛”——賓夕法尼亞大學Carl H. June教授帶領團隊完成，相關成果發表在《Nature Medicine》期刊。

　　Carl H. June團隊采用的CAR-T策略是改變患者自身的免疫T細胞——采集至體外利用嵌合抗原受體（CARs）進行修飾，使其能夠特異性識別癌細胞。一旦被重新注入患者體內，這些改造后的T細胞可以靶向表達有CD19蛋白的癌變細胞。

　　然而，對于這一特殊案例而言，在制造CAR-T細胞時，原本應該修飾T細胞的 “小車”CAR竟然與白血病細胞結合了！這一個“CAR-癌細胞”在患者體內復制，最終引發ALL復發。

　　他們分析，白血病細胞上的CAR可能會讓癌細胞有能力掩蓋CD19蛋白，從而逃避免疫治療。而且，缺乏CD19蛋白的白血病細胞會對CAR-T治療表現出抗性。

　　特殊病例：CAR-T治療后復發

　　這名20歲患者在2016年接受了賓大組織的CAR-T細胞治療研究，并在注入CAR-T細胞后得到了完全緩解。遺憾的是，在治療后的9個月，患者病情復發了，最終死于與白血病相關的并發癥。

　　通常，60%的ALL復發都表現出癌細胞不表達CD19的情況。現在，在這一病例中，研究人員發現CD19在患者體內同樣檢測不到。但是，白血病細胞對于CAR蛋白呈陽性反應。

　　“我們發現，100%復發的白血病細胞都攜帶著CAR。” 賓夕法尼亞大學的血液腫瘤學助理教授Marco Ruella表示道。他們進一步研究發現，這些攜帶CAR的癌變細胞都源于一個“CAR-癌細胞”，是制造CAR-T細胞中意外發生的。

　　“我們在賓夕法尼亞大學和其他機構接受治療的數百名患者中首次找到這種復發機制，它提醒我們，任何微小的變異都可能對患者的預后產生影響。” Marco Ruella強調道。

　　另一個特殊病例

　　今年5月，Carl H. June教授團隊同樣發現了一例罕見病例：一名接受CAR-T療法治療的慢性淋巴細胞白血病患者已5年無癌（cancer free）。

　　具體而言，這名患者因為一個特殊的CAR-T細胞在治療后的5年里一直保持著“無癌”的狀態，而由這一特殊T細胞增殖產生的后代一直存在于患者的免疫系統中。

　　他們發現，在這一特殊的案例中，CAR序列（基因）插入到了一個名為TET2的基因中。TET2通常負責調節血細胞的形成，控制這些細胞的生長。當TET2基因被破壞后（即CAR基因插入其中后），相應的那個CAR-T細胞就會大規模擴增，最終“消滅”了這名患者的白血病。（詳細）

　　科學家們認為，無論是成功還是失敗的案例，都值得我們深入研究從中獲得經驗，從而讓更多的病人受益。單一的病例有助于我們完善制造CAR-T細胞的復雜過程，以確保長期的緩解。