CD19ADC藥物顯示早期療效

　　今天瑞士生物技術公司ADC Therapeutics向國際惡性淋巴癌年會提交了一個關于其CD19 ADC藥物ADCT-402的一個一期臨床試驗摘要。這個試驗招募37位復發難治B細胞NHL患者，這些患者平均失敗3種現有療法。平均使用3輪ADCT-402產生44%應答率，高劑量組應答率為58%。其中一位患者完全應答24周。

　　藥源解析

　　ADC Therapeutics是一個阿斯利康參與投入的生物技術企業，ADCT-402是一個針對CD19抗體和細胞毒素PBD的ADC藥物，其抗體部分來自AZ。CD19在絕大多數B細胞表達，并且可以較快內化，所以是ADC的理想靶點。當然CD19也是最成熟的CAR-T靶點，Kite和諾華的CD19 CAR-T都有望今年上市。CAR-T的開發充滿艱辛，Juno的同類藥物JCAR015因造成5人死亡已經終止開發，其它CD19 CAR-T也都是毒性風險很大的藥物。CAR-T的生產、物流、真實世界使用也存在諸多挑戰。

　　ADC則是相對傳統的藥物，現在已有幾個產品上市。ADC生產、使用與成熟的抗體藥物類似，和CAR-T比更容易被市場接受。ADCT402的這個試驗雖然發生若干10%左右的三級毒性，但沒有限制劑量毒性，也沒有達到最高耐受劑量。簡單比較絕對應答率ADCT402似乎沒有已知的幾個CD19 CAR-T高，但ADC與CAR-T耐藥機制可能會有不同。雖然應答率在同一數量級，但應答持久性和對生存的改進現在還無法比較。

　　雙特異抗體已經顯示可與CAR-T抗衡的療效、安全性性質，現在又殺出一個ADC。剛跌跌撞撞要上市的CAR-T療法又得思考如何應對這些馬上要來奪食的競爭者。毫無疑問諾華、Juno、Kite在CD19療法的開辟上勞苦功高，但現在的ZL只保護藥物不保護靶點。好比你用鐵鍬挖到一個金礦但ZL法只禁止別人用同樣鐵鍬來挖這個金礦，而并不干涉別人用挖掘機來分享你這個來之不易的發現。所以部分B細胞腫瘤市場最后可能形成CAR-T種樹，ADC乘涼的局面。

　　雖然現在腫瘤藥物研發表面上欣欣向榮，但真正能改進生存和生活質量的新藥并不多，即使PARP、CDK4/6抑制劑這樣最令人矚目的新療法也尚未顯示生存優勢。雖然CD19療法現在也沒有RCT產生的OS數據，但是已有的生存數據和歷史對照比還是比較令人信服。現在腫瘤藥物研發大量資本追逐少數優質項目，產品壽命、尤其獨占市場時間顯著縮短，這已經成為一個影響回報的風險因素。組合療法可以在一定程度上規避這個風險，但是其它通貨膨脹相對輕微的疾病領域可能是資本的更好去處。