Cancercell：制藥巨頭研發新分子全面狙擊RAF突變腫瘤

　　一組來自美國的研究小組發現，在某些情況下，使用放療方法治療皮膚癌可能導致弊大于利。他們的論文發表在《Nature Immunology》雜志上，研究小組描述了一種以前未知的機制，在放射治療時有助于免疫抑制。巴黎大學的Guido Kroemer 和 Laurence Zitvogel 在該雜志中對所做的相關工作中提出了自己的觀點和見解。

　　研究人員注意到，放射治療(如電離輻射)通常用于近一半的皮膚癌治療，實際上它經常不能完成最初的縮小腫瘤的計劃，甚至會在治療后腫瘤變得更嚴重。他們新的研究提供了一種解釋為什么會這樣，一個方面是放療可能會易于一些皮膚癌腫瘤復發甚至更嚴重。他們發現，這種現象發生可能由于輻射會抑制靶向區域的免疫系統作用。然后，一種位于皮膚特定的稱為朗格漢斯的免疫細胞，通過治療連同帶來的一些碎片轉移到引流區淋巴結，它們導致某些類型的T細胞被激活，不幸的是那些T細胞阻LY3009120是一種同時針對三種RAF亞型的pan-RAF抑制劑

　　LY3009120能夠占據RAF二聚體中的每一個組成蛋白，是RAF二聚體的抑制劑

　　LY3009120在Ras突變細胞中表現出最小的矛盾性信號途徑激活現象

　　LY3009120對體外和體內的RAS或BRAF突變腫瘤細胞具有抗腫瘤活性

　　近日，美國禮來制藥公司的研發人員在國際學術期刊cancer cell上發表了一項最新研究進展，他們開發了一種小分子藥物能夠抑制所有的RAF亞型，這對于攜帶RAF突變的腫瘤治療具有重要意義。

　　RAF激酶家族能夠調節細胞生長，分化以及生存等一系列生命過程，而RAF基因突變也是導致多種惡性腫瘤發生的重要誘因，RAS-RAF-MEK-ERK信號途徑的異常激活在許多腫瘤細胞中都會存在，因此RAF也成為抗腫瘤藥物開發過程中一個非常有吸引力作用靶點。

　　在這項最新研究中，研究人員證明這種編號為LY3009120的小分子藥物是一種pan-RAF和RAF二聚體抑制劑，能夠抑制所有的RAF亞型并能夠占據RAF二聚體中的每個組成蛋白。他們通過生化和細胞實驗分析證明LY3009120能夠以類似的親和性抑制ARAF,BRAF和CRAF三個不同亞型，而之前開發的威羅菲尼和達拉非尼兩種BRAF靶向治療藥物都只對BRAF具有較強的抑制活性而對CRAF幾乎沒有作用。

　　除此之外，研究人員還發現在RAS突變腫瘤細胞中，這三種分子對MEK和ERK的磷酸化表現出不同的效應：其中威羅菲尼會以濃度依賴性方式促進MEK和ERK的磷酸化，達拉非尼在濃度小于1uM時會促進MEK和ERK的磷酸化激活，當濃度達到10uM時會抑制MEK和ERK的磷酸化，與前兩者相比LY3009120表現出最小的矛盾性信號激活現象，只有在非常低的濃度下才會表現出輕微的促磷酸化作用。

　　LY3009120能夠誘導BRAF-CRAF二聚化但會抑制其下游MEK和ERK的磷酸化，這表明這種小分子能夠有效地抑制BRAF-CRAF異二聚體的激酶活性。進一步分析表明LY3009120還可以抑制其他不同的RAF二聚體形式，其中包括BRAF和CRAF各自形成的同二聚體。

　　這項研究表明LY3009120具有最小的矛盾性信號途徑激活現象，還會抑制MEK1/2磷酸化，同時對攜帶KRAS,NRAS以及RBAF突變的多種模型表現出抗腫瘤活性，因此這種小分子藥物對于攜帶RAF突變的腫瘤的治療具有重要意義。礙免疫系統作用，讓其停止攻擊腫瘤細胞，從而使腫瘤在不用擔心免疫反應的情況下加以生長。

　　在紐約伊坎醫學院，研究人員發現了一些現象，在他們的設備中測試的實驗室小鼠接受了治療，相比未經處理的野生小鼠發現實驗室小鼠的朗格漢斯細胞有所減少。這樣做的結果是他們能夠看到伴隨來自腫瘤的其它蛋白質的朗格漢斯細胞通向引流淋巴結和隨后受刺激的T細胞等區域。他們還發現，可抑制朗格漢斯細胞的小鼠表現出更好的抗腫瘤反應。

　　通過研究小組所做的工作以及Zitvogel 和 Kroemer提出的建議表明，在未來的發展中，醫生應該更謹慎使用放療方法治療皮膚癌，特別是當處理較大的皮膚區域時更應注意。