Cell子刊：腫瘤代謝的另一種機制

　　Emory大學的研究團隊發現，一種主要的黑色素瘤突變會改變癌細胞代謝，讓其依賴生酮作用中的酶。這項研究發表在七月二日的Molecular Cell雜志上。

　　B-raf基因的V600E突變可以促進細胞生長，這種突變存在于絕大多數黑色素瘤和一些結腸癌、甲狀腺癌中。以B-raf V600E突變為靶標的藥物vemurafenib，可以顯著緩解這些癌癥患者的病情，但在一段時間之后癌細胞總能發展出耐藥性。這項研究可以幫助人們解決癌細胞對藥物的抵抗，甚至開發出替代性的新藥。

　　研究人員發現，B-raf V600E突變會刺激癌細胞生產更多的HMG-CoA裂解酶。而且只有攜帶V600E突變的黑色素瘤依賴這種酶，其他黑色素瘤細胞沒有這樣的依賴性。

　　HMG-CoA裂解酶是生酮通路中的一部分，在血糖低的時候機體會通過生酮作用分解脂肪獲取能量。低碳水化合物、高脂肪含量的膳食可以激活生酮作用，這一過程往往發生在肝臟。

　　研究顯示，B-raf V600E突變能夠啟動癌細胞中的生酮作用生成乙酰乙酸（acetoacetate）。乙酰乙酸結合B-raf V600E突變會刺激細胞增殖。“這種效應使V600E突變成為人類癌癥中主要的B-raf突變，”文章的通訊作者，Emory大學的Jing Chen副教授說。

　　在癌前病變的細胞中，B-raf可能受到許多隨機突變的影響，而V600E突變給細胞帶來了某種進化優勢，Chen說。V600E突變改變了B-raf的結構，使乙酰乙酸可以結合上來，并促進B-raf的致癌信號傳導。這形成了一種加速細胞生長的正反饋體系。

　　“研究者們逐漸發現，特定突變能以不同于Warburg效應的方式改變癌細胞的代謝通路。我們的研究為這一理論提供了支持，”Chen補充道。

　　研究人員還研究了B-raf V600E突變引起的一種白血病，毛細胞白血病。他們發現，這些患者的白血病細胞擁有高水平的HMG-CoA裂解酶和乙酰乙酸。研究指出，抑制HMG-CoA裂解酶或者競爭乙酰乙酸，有望解決癌細胞對vemurafenib這類藥物的抵抗。