Cell：瓦解錯誤折疊蛋白的新武器

　　蛋白質發生錯誤折疊，導致變形的蛋白無法執行正常功能，是諸如肌萎縮側索硬化癥(ALS)、阿爾茨海默氏癥、帕金森病等腦病形成的關鍵。當前，還沒有辦法來逆轉蛋白質錯誤折疊

　　來自賓夕法尼亞大學Perelman醫學院的生物化學和生物物理學副教授James Shorter博士，現在找到了一種可能的方法：通過“重編程”一種常見的酵母蛋白Hsp104來拆散錯誤折疊蛋白。這項研究工作發表在本周的《細胞》(Cell)雜志上。

　　Hsp104是一種“伴侶蛋白”，其幫助了其他的蛋白質復合物正確形成及發揮功能。盡管Hsp104是地球上最常見的一種蛋白質，但在人類或一些動物體內卻沒有它的相似物。

　　Shorter說：“我們不明白為什么一些動物會丟失Hsp104基因，同時我們一直在思考：‘其中是否存在著治療機會?’我們能不能將它作為一種破壞性技術添加回去，從而對抗某些疾病特征性的蛋白質錯誤折疊?”

　　在以往的研究中，Shorter實驗室確定了天然的Hsp104能夠有效對抗一些神經變性蛋白，如α-突觸核蛋白。“我們在大鼠帕金森病模型中表達這一野生型的蛋白，觀察到了一些有益的表型。但這一野生型蛋白的作用尚沒有達到我們的期望。”Shorter 說。

　　在當前的研究中，該研究小組對大型的Hsp104變異體文庫進行了篩查，以尋找既能夠維持蛋白質結構，又能破壞錯誤折疊蛋白團塊的版本。“幸運的是我們篩查出了一些變異體，它們不僅能夠在酵母中抑制與錯誤折疊和成團的FUS、TDP-43和α-突觸核蛋白相關的毒性作用，還能夠增強正常蛋白的功能。”

　　Shorter的研究小組與阿拉巴馬大學的Guy Caldwell實驗室展開協作，在線蟲中對一些Hsp104變異體進行了檢測，發現它們顯著地挽救了α-突觸核蛋白的毒性，這是第一次在一種多細胞動物體內證實一些基因工程酶能夠抑制神經退行性變。

　　論文的第一作者、Shorter實驗室博士后研究人員Meredith Jackrel說：“由于沒有已知藥物能夠挽救神經退行性變，同時逆轉蛋白質錯誤折疊，這非常地令人興奮。當然從未有人嘗試過重編程一種現有的蛋白來設法完成這項任務。”

　　Shorter確定了Hsp104的卷曲螺旋中間結構域(coiled-coil middle domain)是一個重要的區域，能夠影響它發揮伴侶蛋白功能，并指出該結構域發生一些小突變似乎具有廣泛的潛能，開啟這一分子破壞蛋白質團塊的能力。他認為，Hsp104的這一中間結構域的功能很像一個電容器，儲存著蛋白質的一些有利潛能。這一中間結構域，以及該分子其他部分如孔環發生看似很小的扭曲，也能釋放出驚人的治療效力。

　　現在研究小組在相對原始的線蟲物種中證實了這種能力，接下來他們將轉向更為復雜的小鼠模型，將一種外源蛋白導入到一種生物體所導致的副作用有可能會是一個問題。

　　Shorter表示：“除了Hsp104的解團聚功能，從生物工程學的角度來看，另一個重要的目標是生成特異性針對靶標的扭曲Hsp104，此刻我們所擁有的所有變異體似乎是普遍地發揮作用。但這并不是你在開發一種治療方法時想得到的東西，因為有可能會存在脫靶效應。”

　　他強調，盡管他的蛋白質重組方法并非是一種實用的退行性疾病治療方法，這是朝著實現這一最終目標邁出的重要一步，證實了破壞蛋白質團塊，這一從前認為不可能做到的事情很快就可以實現。他說：“我們已經在一種簡單的模型系統中證實了有可能取得這種團塊破壞活性。所面臨的挑戰就是繼續推動其前行。”