CellStemCell十大熱點文章(12月)

　　《Cell Stem Cell》雜志是2007年Cell出版社新增兩名新成員之一(另外一個雜志是Cell Host & Microbe)，這一雜志內容涵蓋了從最基本的細胞和發育機制到醫療軟件臨床應用等整個干細胞生物學研究內容。這一雜志特別關注胚胎干細胞、組織特異性和癌癥干細胞的最新成果。《Cell Stem Cell》自創刊以來就倍受關注，影響因子迅速提升，從0一沖至16.826，又達到了25.421。其中最受關注的文章是近期的封面文章，內容如下：

　　1. Distinct Metabolic Flow Enables Large-Scale Purification of Mouse and Human Pluripotent Stem Cell-Derived Cardiomyocytes

　　Shugo Tohyama, Fumiyuki Hattori, Motoaki Sano, Takako Hishiki, Yoshiko Nagahata, Tomomi Matsuura, Hisayuki Hashimoto, Tomoyuki Suzuki, Hiromi Yamashita, Yusuke Satoh et al.

　　2012年的諾貝爾生理學或醫學獎頒給英國和日本兩位科學家，他們發現成熟細胞能夠被重編程為“誘導性多能干細胞(iPS)”，激發了人們對干細胞技術的空前熱情。在這篇文章中，研究人員實現了小鼠和人類多能干細胞來源心肌細胞的大規模純化。

　　2. Attenuation of miR-126 Activity Expands HSC In Vivo without Exhaustion

　　Eric R. Lechman, Bernhard Gentner, Peter van Galen, Alice Giustacchini, Massimo Saini, Francesco E. Boccalatte, Hidefumi Hiramatsu, Umberto Restuccia, Angela Bachi, Veronique Voisin et al.

　　來自加拿大和意大利的干細胞研究人員發現了人類造血干細胞的一個新“主控基因”，證實操縱其水平有可能為擴增這些細胞滿足臨床應用提供一條新途徑。

　　這一主控基因：microRNA 126 (miR-126)通常是通過維持數百種基因沉默控制它們的表達，從而將干細胞維持在一種不分裂的休眠狀態。鑒于此，他們開發了一種方法利用一種專門設計的病毒載體將過量的miR-126結合位點導入到干細胞中。這種病毒就像清潔海綿一樣，抹掉了細胞內的特異miRNA。使得正常受到抑制的基因顯著表達，研究人員隨后觀察到造血干細胞長期擴增，不會耗竭，也沒有發生惡性轉化。

　　3. Induced Pluripotent Stem Cells: Past, Present, and Future

　　Shinya Yamanaka

　　第三篇依然是山中伸彌(Shinya Yamanaka)的綜述文章，他近期由于榮獲了2012諾貝爾生理/醫學獎而備受矚目，其此前發表在這篇綜述文章也受到了追捧，文章概況了誘導多能干細胞研究的過去，現在和未來。生物通 www.ebiotrade.com

　　文章指出，iPS細胞的發展反映了三大科學主流的交融結合，并由此產生了更多新型研究學科分支。但是關于iPS細胞在功能上，是否與胚胎干細胞一致，還存在眾多紛爭。要解決這一問題，只能通過科學，而不是政治或者商業。

　　4. Spermatogonial Stem Cell Transplantation into Rhesus Testes Regenerates Spermatogenesis Producing Functional Sperm

　　Brian P. Hermann, Meena Sukhwani, Felicity Winkler, Julia N. Pascarella, Karen A. Peters, Yi Sheng, Hanna Valli, Mario Rodriguez, Mohamed Ezzelarab, Gina Dargo et al.

　　來自美國匹茲堡大學，馬吉婦科研究所(Magee-Womens Research Institute)的研究人員獲得了一項開創性的研究成果，他們利用一種以干細胞為基礎的方法成功治療了癌癥患者由于化療引起的生殖副作用，雖然目前這一研究還停留在非人類靈長類動物上，但是這一臨床前的實驗研究具有里程碑式的意義，為這一治療方法成功應用到臨床上提供了堅實的基礎。

　　在癌癥治療之前，成人患者可以先冷凍保存他們的精子，之后在利用這些精子來孕育后代，但是青春期前的患者由于無法保存鏡子因此這些治療會導致其永久不育，即使他們的睪丸組織中存在一些精原干細胞，能在青春期后產生正常的精子。

　　一種可能的策略就是讓這些年輕的患者在接受癌癥治療之前，保存住精原干細胞，治療之后，到達性成熟期后再移植回去，這種方法在許多動物模型中都能發揮作用，但是之前的研究表明在大型動物中無法奏效。

　　在這項研究中，研究組在獼猴進行常規使用的化療藥物治療之間，冷凍保存了精原干細胞，之后他們又將這些精原干細胞注射入了這些動物的睪丸中，結果發現大多數接受移植的個體都能產生精子，而且研究也證明，一個SSC來源的精子能與卵細胞結合，受精生成胚胎，發育成正常個體。這項研究證明高等靈長類動物的精原干細胞在冷凍和解凍的過程中可以保持住其活性，從而可以進行移植，生成功能性精子，與卵細胞結合發育成胚胎。

　　5. Mouse Embryonic Head as a Site for Hematopoietic Stem Cell Development

　　Zhuan Li, Yu Lan, Wenyan He, Dongbo Chen, Jun Wang, Fan Zhou, Yu Wang, Huayan Sun, Xianda Chen, Chunhong Xu et al.

　　在這篇文章中，研究人員證實除了AGM區，E10.5E11.5小鼠頭部也存在有真正的HSCs。在HSCs進入胚體循環前，具有長期、高水平、多譜系重建和自我更新能力。血管內細胞團的出現以及功能上證實一種分類內皮細胞群具有造血能力表明妊娠中期頭部存在造血作用。此外，研究人員通過一種誘導 VE-cadherin-Cre轉基因進行譜系追蹤證實了頭部內皮的造血能力。采用利用一種空間限制譜系標記系統，研究人員揭示了腦血管內皮對于出生后 HSCs和多譜系造血作用的生理學貢獻。

　　6. CCR2-Dependent Recruitment of Macrophages by Tumor-Educated Mesenchymal Stromal Cells Promotes Tumor Development and Is Mimicked by TNFα

　　Guangwen Ren, Xin Zhao, Ying Wang, Xin Zhang, Xiaodong Chen, Chunliang Xu, Zeng-rong Yuan, Arthur I. Roberts, Liying Zhang, Betty Zheng et al.

　　來自中科院健康科學研究所，美國新澤西兒童健康研究所，山東大學醫學院等處的研究人員首次揭示了腫瘤基質干細胞促進原位腫瘤生長的機制，腫瘤基質干細胞是腫瘤基質重要組成部分，這一發現首次闡明了腫瘤基質干細胞和腫瘤相關巨噬細胞作為兩類重要的腫瘤基質細胞，具有內在的關聯。

　　研究人員基于此前研究健康組織MSCs的經驗，從小鼠自發性腫瘤組織中分離出多個MSC細胞系，詳細比較了這些腫瘤基質MSCs與健康組織MSCs的功能性差別。

　　研究結果表明，相對于健康組織MSCs，腫瘤基質MSCs高表達多種細胞因子及趨化因子，尤其是CCR2家族的趨化因子CCL-2, CCL-7,和CCL-12。這些趨化因子介導腫瘤基質MSCs特異性招募巨噬細胞及單核細胞到腫瘤局部，通過促進新血管生成及免疫抑制達到促進腫瘤生長的目的。因此，相對于健康組織MSCs，腫瘤基質MSCs表現出很強的促瘤效果，而這種促進作用在CCR2及巨噬細胞缺失的小鼠中完全消失。

　　由于腫瘤基質MSCs相當一部分起源于健康組織中的MSCs，那么當健康組織MSCs到達腫瘤微環境后如何獲得這種高效促瘤效果的呢?

　　進一步研究表明，腫瘤相關的炎癥環境中，腫瘤壞死因子作為一種重要的炎癥因子，能促使健康組織MSCs獲得類似于腫瘤基質MSCs的體外及體內的系列功能，包括趨化因子的上調，體內巨噬細胞招募及促瘤功能。因此，腫瘤相關的炎癥環境改變了正常MSCs功能，使之獲得高效招募炎性單核及巨噬細胞的能力，從而達到促進腫瘤生長的目的。這一發現首次闡明了腫瘤基質干細胞和腫瘤相關巨噬細胞作為兩類重要的腫瘤基質細胞，具有內在的關聯。通過降低炎癥效應及抑制 CCR2信號通路，破壞MSCs與巨噬細胞的有效關聯，可成為未來腫瘤治療的一個新的途徑。

　　7. The Transcriptional Landscape of Hematopoietic Stem Cell Ontogeny

　　Shannon McKinney-Freeman, Patrick Cahan, Hu Li, Scott A. Lacadie, Hsuan-Ting Huang, Matthew Curran, Sabine Loewer, Olaia Naveiras, Katie L. Kathrein, Martina Konantz et al.

　　來自哈佛大學醫學院，圣朱迪兒童研究醫院等處的研究人員完成了造血干細胞發育不同階段的基因表達譜，這將有助于識別指引胚胎干細胞向造血干細胞分化的關鍵因子，為未來干細胞工程研究提出了重要基礎信息。

　　之前的研究通過成人造血干細胞(HSC)及其后代的轉錄組學分析，已經揭示出了血液分化的分子機理，以及白血病的發病機制，但是仍然缺乏針對造血干細胞發育過程的一個分析。

　　這篇文章填補了這個空白，Daley等人從2500個小鼠胚胎和成年小鼠中分離純化出了造血干細胞HSCs發育過程中的轉錄組，從中他們發現胚胎的造血元件主要集中在三個不同的轉錄狀態特征：限定性卵黃囊(definitive yolk sac)，HSCs作用的范圍，以及限定性HSCs。

　　研究人員利用一種網絡生物學為基礎的方法，重構了HSC發育的各個階段的基因調控網絡，并且通過斑馬魚胚胎morpholino介導的敲除實驗，功能性驗證了HSC個體發育過程中的候選轉錄調控因子。

　　此外研究人員還發現體外分化的胚胎干細胞中的HSCs與限定性HSCs很相似，但是如果缺少Notch信號通路，可能會導致淋巴細胞缺陷。這些分析數據構建了造血干細胞的發育表達圖譜，這將有助于識別HSC發育過程中的調控因子，并且能用于造血特向分化的工程學研究。

　　Daley研究組曾發現將普通循環血液中的細胞經過重組，獲得了與胚胎干細胞從分子和功能上難以區分的細胞，這項研究為人們提供了快速得到干細胞源的途徑以及獲取胚胎干細胞的替代方法，被譽為革命性的成果。

　　在新完成的研究中，為生成誘導多能干細胞，研究人員先從26歲男性志愿者那里采集到血液，并將血液中只生產血細胞的干細胞——CD34+細胞分離出來，然后將它們放在添加了生長因子的環境中培養6天，以增加它們的數目。在CD34+細胞培養期間，研究人員用攜帶重組因子的病毒感染它們，于是通常在胚胎干細胞中表達的基因將CD34+細胞重新設置(reset)成胚胎狀態。兩周后，培養環境中出現了物理特性同胚胎干細胞相似的細胞。

　　為了解這些細胞是否從功能上也同胚胎干細胞類似，研究人員決定對CD34+的誘導多能干細胞的細胞線進行分析，看看它們帶不帶有干細胞的“標識”。結果他們發現，誘導多能干細胞表達出了與胚胎干細胞相同的“標識”，并且具有分化成不同特殊類型細胞的能力。

　　這一新的研究結果證明，人類血液中的細胞能夠轉變成干細胞。由于血液十分容易獲得，因此將其轉換成多能干細胞以得到針對病人的特殊干細胞提供了方便的途徑。他認為，干細胞是重要的研究工具，有朝一日將用于治療人類多種疾病。

　　8. Trisomy Correction in Down Syndrome Induced Pluripotent Stem Cells

　　Li B. Li, Kai-Hsin Chang, Pei-Rong Wang, Roli K. Hirata, Thalia Papayannopoulou, David W. Russell

　　華盛頓大學的科學家們成功在源自唐氏綜合癥患者的細胞系中移除了21號染色體的多余拷貝。唐氏綜合癥患者的細胞中本含有三個拷貝的21號染色體。在新生兒中，唐氏綜合癥是最常見的三體綜合癥，這一疾病會導致心臟缺陷、智力缺陷、早老癥和癡呆、特殊白血病等等。

　　9. Regulation of Pluripotency and Cellular Reprogramming by the Ubiquitin-Proteasome System

　　Shannon M. Buckley, Beatriz Aranda-Orgilles, Alexandros Strikoudis, Effie Apostolou, Evangelia Loizou, Kelly Moran-Crusio, Charles L. Farnsworth, Antonius A. Koller, Ramanuj Dasgupta, Jeffrey C. Silva et al.

　　這是一篇關于泛素蛋白酶系統在多能干細胞和細胞重編程調控過程中所起作用的文章。

　　10. Stem Cells in the Land of the Rising Sun: ISSCR 2012

　　Kathrin Plath, Deepak Srivastava, Arturo Alvarez-Buylla, Elly M. Tanaka, Arnold R. Kriegstein

　　這是國際干細胞研究學會ISSCR今年年會上的一份綜述性文章，今年是ISSCR成立十周年，年會選在了日本舉行，在此次年會上報道了不少近期干細胞研究領域的新進展，以及重要成果。