DavidLiu課題組運用基因編輯有望治療遺傳性耳聾

　　音樂家貝多芬本人也從未能聽過他的名曲《歡樂頌》，但是謝謝有和他同樣名字的小鼠模型，我們離治療遺傳性聽力疾病又近了一步。12月20號，華人科學家Xue Gao（高雪）、Yong Tao以及其他共同作者在Broad Institute 的David Liu教授（2017《自然》十大人物發布，基因編輯、CAR-T成關鍵詞）和麻省總醫院Zheng-Yi Chen教授的指導下，在Nature發表了一篇關于利用基因編輯，可以延緩小鼠聽力失聰的文章，題為 “Treatment of autosomal dominant hearing loss by in vivo delivery of genome editing agents“。文章報導了利用Cas9 蛋白和sgRNA， 在貝多芬老鼠模型里，特異性的敲除僅有一個堿基突變的變異基因Tmc1 Bth，而保留wild type Tmc1基因，達到延緩老鼠聽力失聰的效果。值得注意的是，文章中使用一次性的基因敲除策略，用脂質體介導Cas9蛋白和sgRNA，不可以復制，能降低基因編輯的脫靶性。同時，Nature還配發了題為“An ode to gene edits that prevent deafness”的評論與觀點性文章，對上述工作做出了高度的評價。

　　論文解讀：

　　“聽力喪失雖然不是致命的，但卻對個人和社會造成非常大的影響。其中基因突變導致大約一半以上的聽力失聰。大約每一千個剛出生的嬰兒，有1個會有基因突變，而導致聽力失聰。可是現在卻幾乎沒有有效的生物學手段對突變基因進行編輯，起到治療或者延緩聽力失聰的效果.” 現在剛剛加入萊斯大學（Rice University）的高雪教授說道，“每個人生下來都有特定數量的耳毛細胞（hair cell），而這些細胞有一個獨特性，就是如果一旦受到損傷，這些細胞就不會自發的再生，從而導致聽力下降。那么很多基因突變往往會產生有害的蛋白，從而損傷耳毛細胞，致使聽力失聰”。

　　這篇文章的作者利用Cas9蛋白和sgRNA在貝多芬老鼠模型（Beethoven (Bth) mouse model）的耳蝸里對突變的Tmc1 Bth蛋白進行特異性敲除。數據表明，4%～8%的突變都發生在Tmc1基因上，而之所以采用Cas9蛋白而不是DNA，這些作者證明，對于一次性的基因敲除，不可以復制，而且存在時間比較短的蛋白，往往能降低基因編輯的脫靶性。同時耳蝸作為一個非常小的器官，是理想的蛋白投遞的模型，可以達到最大化的影響要編輯的耳毛細胞，而且降低脫靶效應。

　　實驗證明，在注射了Cas9蛋白和sgRNA四個和八個星期之后，老鼠的聽力相比較對照組，在很多頻率上有保存，而且耳毛細胞也得到了很大程度上的保存。 進一步的行為學測試，也發現老鼠的保存的聽力也能對神經性的行為產生影響。貝多芬老鼠模型上的突變，在人類也是存在的。這些病人往往在5-30歲開始產生聽力減退，并在50歲以后聽力完全喪失。這個研究為應用基因編輯對遺傳性失聰提供了非常重要的第一步的研究。“要發展這項技術到人類身上，我們還有很多需要做。第一步就是要在更高等的實驗模型上進行測試。 但是我們非常興奮在現有的動物模型上取得效果。” David liu教授說道。

　　雖然音樂家貝多芬是不是具有同樣的變異尚未可知，貝多芬本人也從未能聽過他的名曲《歡樂頌》，但是謝謝和他同樣名字的老鼠模型，我們離治療遺傳性聽力疾病又近了一步。這項工作同時也引起了國內外眾多媒體的關注。