中國科學院上海藥物研究所張翾課題組與中國科學院昆明動物所何永捍課題組合作，在 Journal of Controlled Release 期刊發表了題為：Liver-targeting chimeras as a potential modality for the treatment of liver diseases 的研究論文。
該研究開發了一類能夠特異靶向肝臟蛋白的降解劑——LIVTAC（Liver-Targeting Chimera），成功實現了肝內靶蛋白的精準降解，并在肝細胞癌模型上進行了概念驗證。
研究團隊利用肝實質細胞特異高表達去唾液酸糖蛋白受體（ASGPR）的特點，將PROTAC分子和ASGPR配體相偶聯，借此實現PROTAC的肝臟靶向攝取和釋放。代表性LIVTAC分子XZ1606表現出優異的蛋白降解能力和體外抗癌活性。
機制研究表明，XZ1606與ASGPR結合后以內吞的方式被攝取，在細胞溶酶體被組織蛋白酶B剪切后釋放出PROTAC分子，進而通過泛素-蛋白酶體途徑對靶蛋白實施有效降解，最終促進肝癌細胞的凋亡和生長抑制（圖1）。XZ1606在小鼠肝癌移植瘤模型中展現出良好的抗腫瘤活性。
研究團隊進一步將XZ1606與索拉非尼聯合使用，發現聯合用藥能更有效地抑制肝癌細胞異體移植瘤的生長，顯著延長荷瘤小鼠的總生存期，最重要的是在藥效提升的同時未觀察到明顯的血小板毒性。以上結果證明，LIVTAC作為一種新型的HCC治療手段，可有效避免傳統藥物干預手段因分子靶向性不足而產生的“在靶毒性”，突顯了其轉化應用的巨大潛力，有望用于其它肝臟疾病的治療。
中國科學院上海藥物所碩士研究生陳川杰和昆明動物所博士研究生潘永漲為該論文共同第一作者，上海藥物所張翾研究員和昆明動物所何永捍研究員為論文共同通訊作者。該工作得到了國家自然科學基金、云南省基礎研究計劃、國家重點研發計劃“主動健康和人口老齡化科技應對”重點專項及中國科學院率先行動“引才計劃”等項目的資助。