MitrephoroneA全合成路線

　　ent-Trachylobane類天然產物mitrephorone A、B和C與二萜ent-atiserene、ent-beyerene和ent-kaurene結構相關，但卻顯示出罕見的、具有合成挑戰性的氧化方式（Scheme 1）。初步的生物學研究顯示，1-3具有中等抗微生物和抗癌活性。最近，Carreira課題組通過極性反轉策略完成了A的全合成。近日，奧地利因斯布魯克大學Thomas Magauer課題組完成了mitrephorone B的首次全合成，并通過生源啟發的后期C-H氧化將其轉化為mitrephorone A，該成果發表于近期J. Am. Chem. Soc.（DOI: 10.1021/jacs.9b11646）。

　　假定的生物合成始于香葉基香葉基焦磷酸酯（GGPP，C20）環化得到ent-pimarenyl碳正離子4這一過程。Tantillo闡明了將4轉化為ent-trachylobane骨架5的機制，并排除了先前假定的仲碳正離子途徑。對于mitrephorone B的形成，無論是反式十氫化萘骨架先被氧化（Path A）還是先進行C19位官能團化得到酸6（Path B）均是合理的。作者假設2是關鍵中間體，通過選擇性氧化生成1和3。因此，作者對構建具有挑戰性的氧雜環丁烷產生興趣。值得注意的是，通過模仿2→1的假定氧化反應可以規避常規氧雜環丁烷構建方法（如擴環、[2+2]環加成和親核取代反應）有限的底物范圍。

　　具體的合成路線（Scheme 2）：作者以已知的酮10作為起始原料，經改進的Upjohn雙羥化（加入DABCO）得到1,2-二醇11（83%），然后通過兩步Robinson環化以57%的收率得到三環烯酮9（20:1）。進一步官能團化并在C16位引入季碳中心需要對1,2-二醇片段進行保護。通過對保護基的考察，作者發現環狀硼酸酯足夠穩定以進行后續烷基化/醛醇縮合，并可以在后期選擇性裂解。盡管α-甲基化可以進行，但后續直接α-乙烯基化的嘗試均不理想。因此，作者選擇與乙醛進行aldol縮合得到12，其立體化學經X射線單晶衍射確證。然后，將作者12依次暴露于Martin sulfurane（脫水劑）和Luche還原條件得到相應的烯丙醇13。在23 ℃下， 11經p-TsOH處理發生脫水消除得到5-乙烯基-1,3-環己二烯8（收率96%）；在170 ℃下，11進行Diels-Alder反應得到7（98%），其結構經X射線單晶衍射得到確證。隨后，作者用KHF2處理7脫除環狀硼酸酯得到二醇15（收率47%）。接下來，作者嘗試通過C9-C11烯烴的質子化、鹵代或環氧化引發二醇15或其C6位酮衍生物的關環，均告失敗。在大多數情況下，未反應的原料可以回收，但在劇烈條件下會發生分解。按照Shenvi報道的直接氫原子轉移方法，作者將15進行選擇性還原得到16（收率75%），并伴有少量三醇 17（收率22%）。隨后，17經氧化、脫羥基，引入1,2-二酮得到mitrephorone B（2），其光譜學數據與報道的天然產物一致。

　　在得到足夠量的2后，作者嘗試通過生源啟發的C-H氧化將其轉化為1。將mitrephorone B（2）暴露于White-Chen催化劑體系（25 mol% Fe(R,R)-PDP、H2O2、AcOH、MeCN、23 ℃、1 h）中，其以60%的收率轉化為mitrephorone A（1）；Fe(S,S)-PDP催化劑對這種C-H氧化不匹配，反應僅以30%的收率得到1；當鐵催化劑不存在時，未發生氧化。此外，作者將2通過Baran報道的方法通過電化學氧化（Entry s）以及光催化（Entry t）分別以49%和14%的收率得到1。

　　最后，作者發現烯醇的存在對于構建氧雜環丁烷至關重要，而通過α-羥基酮18合成氧雜環丁烷的嘗試均告失敗。通過研究已知二酚20的C-H氧化，作者將該中間體經過White-Chen體系處理以13%的收率得到mitrephorone A（1）。選擇性形成氧雜環丁烷可能是由于烯醇的C5與H9（2.64 ?）之間空間接近，這是由烯酮氧化成叔自由基而引發的。然后，直接在C5位氧化，或者經自由基易位后在C9位氧化。兩種途徑均能關環得到氧雜環丁烷。

　　 結語：

　　Thomas Magauer課題組完成了ent-trachylobane類天然產物mitrephorone B的首次全合成，并通過生源啟發的后期C-H氧化將其轉化為mitrephorone A，該轉化是通過鐵催化或電化學氧化來實現的，并且一步構建出多取代的氧雜環丁烷。在這些條件下，未能形成缺少氧雜環丁烷母核但在C2位含有酮羰基的mitrephorone C。

　　https://pubs.acs.org/doi/10.1021/jacs.9b11646