Nature子刊發布創新藥物篩查策略

　　來自斯克里普斯研究所(TSRI)的科學家們證實，一種新的藥物發現策略能夠帶來雙重回報：它不僅能夠快速篩選出對細胞產生預期效應的化合物，還能闡明這些化合物的作用機制。

　　為了說明這種創新技術的能力，TSRI研究人員利用它鑒別出了一種化合物，其在治療肥胖相關糖尿病上顯示出不錯的前景。同時，他們還確定了這一化合物抑制的一種脂肪細胞酶，到目前為止這種酶仍非糖尿病藥物研發的焦點。

　　TSRI副教授Enrique Saez說：“我們開發的這一綜合策略有潛力加速發現一些重要的生物信號通路，有可能促成更快地研發出治療多種疾病的新藥。”

　　Saez和他的同事、TSRI化學生理學系教授Benjamin F. Cravatt是新研究的共同通訊作者，相關論文發表在12月22日的《自然化學生物學》(Nature Chemical Biology)雜志上。

　　推動藥物發現

　　這一新策略有巨大的潛力促使藥物發現流程化，這一過程對于人類健康的重要性無論怎么強調都不過分。

　　通常情況下，藥劑學家們都是通過“篩查” 大型化合物庫，尋找一個或少數有可能治療疾病的化合物來啟動發現過程。這種在近幾十年來占據主導地位的策略一直用于篩查對一種已知靶點具有特異活性的化合物，例如抑制人們認為對探討疾病至關重要的酶的功能。這種“基于靶點”的篩查有一個關鍵的優勢在于，它采用的生物化學測試能夠在一個試管中，或是在大批的微型試管中通過自動化、快速篩查系統對數十萬種不同的化合物進行分類，相對容易地完成。

　　借助這種基于靶點的篩查策略，科學家們發現了許多有用的新藥，但有些人懷疑這種基本發現策略已經摘取了所有“低掛的果實”。近年來，采用基于靶點的體外測試篩查出來一些化合物，當在更為現實的細胞和動物環境中進行測試時，似乎越來越多地出現失敗。

　　一種較古老的策略：“表型”篩查通過測試化合物直接對活細胞產生預期效應的能力，避免了多數這類問題。然而不幸的是，這樣的以細胞為基礎的測試往往會遺留下有用化合物的作用機制這一問題。“如果你不知道相關的分子靶點是什么，那么開發這種化合物成為藥物，優化它的效力、選擇性、在血流中的半衰期等等，都將難于實現，”Saez說。

　　鑒別通過表型篩查選定的化合物的分子靶點，通常是一件繁瑣且費時的工作。然而，在新研究中Saez、Cravatt和同事們顯著地加速了這一過程。事實上，他們通過組合表型篩選和靶點鑒定方法快速地發現了一種肥胖相關糖尿病潛在信號，確定了其特征并完成了臨床前測試。糖尿病是一種復雜的代謝疾病，目前全球有3.47億人受累于這一疾病。

　　一種新型糖尿病候選藥物，以及對這一疾病的一些新認識

　　研究人員利用了Cravatt實驗室近期合成的一組化合物，這些化合物傾向于抑制絲氨酸水解酶——這一巨大的酶家族中的成員參與了哺乳動物大多數的生物過程。

　　科學家們一開始進行了表型篩查，測試他們的化合物庫尋找能夠促使年輕脂肪細胞更快成熟以及儲存更多脂肪的化合物。這種篩查快速確定了幾種能夠強有力促進脂肪細胞儲存脂肪的化合物。隨后，研究人員采用一種叫做“基于活性的分析方法”( activity-based profiling)，確定了這些化合物最強有力抑制的脂肪細胞絲氨酸水解酶。其中最有效的一種化合物WWL113證實主要是通過一種叫做Ces3的絲氨酸水解酶來發揮作用。

　　研究人員在兩種肥胖相關糖尿病小鼠模型中快速證實了WWL113的效應。隨后，他們又對來自肥胖和糖尿病患者的脂肪樣本進行了測試，證實人類的Ces3版本也在這些患者體內異常地活躍，表明了Ces3抑制有可能也會在人類糖尿病治療中發揮作用。

　　Saez和同事們下一階段打算將焦點放在利用這一策略，發現更多有可能生成新的機制，開發出一些潛在療法的生物信號通路上。