PNAS：神經外泌體具有修復受損腦細胞的潛力

　　外泌體是由細胞釋放的脂質或脂肪組成的小氣泡。在很長一段時間里，研究人員把它們看作是細胞排出體外的“垃圾”。但在2007年，瑞典哥德堡大學的研究人員Jan Lotvall發表的研究表明，一些細胞利用外泌體在其他細胞之間運輸mRNA和microRNAs等遺傳物質。從那時起，對外泌體及其在人體中作用的研究便呈爆炸式增長。

　　斯克里普斯研究所(Scripps Research Institute)的研究人員最近在《美國國家科學院院刊》(Proceedings of The National Academy of Sciences, PNAS)上發表的一項研究發現，外泌體在神經元和神經回路的發育中發揮著不可或缺的作用。同時，它們還能修復因發育疾病受損的腦細胞。

https://doi.org/10.1073/pnas.1902513116

　　絕對必要的信號傳遞

　　“在大腦發育的不同階段，細胞之間的信號傳遞是絕對必要的，”斯克里普斯研究中心(Scripps Research)神經科學系聯席主席、多里斯神經科學中心(Dorris Neuroscience Center)主任霍利斯?克萊恩(Hollis Cline)說，“我們發現外泌體是細胞傳遞這些信號的方式之一。”

　　人體中細胞內部和細胞之間運輸不同物質的載體是囊泡。外泌體是囊泡中的一種，專門負責將各種生物物質(脂質、蛋白質、RNA)從一個細胞運送到另一個細胞。克萊恩的研究確定，X連鎖甲基-CpG結合蛋白2（MECP2）尤其對外泌體的細胞間信號傳導能力負責。

　　克萊恩和她的研究團隊研究了來自健康人類神經元的外泌體，以及來自Rett綜合征（一種嚴重影響兒童精神運動發育的疾病）患者的外泌體。他們發現，Rett細胞中的外泌體不含有害蛋白，但也沒有健康外泌體中必要的信號蛋白。

　　克萊恩實驗室的神經學家普拉納夫夏爾馬(Pranav Sharma)說，“他們沒有不好的東西，但缺乏好的東西。”

　　外泌體增加發育神經細胞的細胞數量

　　研究人員利用CRISPR基因編輯糾正了Rett綜合征后的突變，并研究了編輯后固定的神經外泌體的信號功能。Sharma指出，修復突變可以逆轉缺陷。他們還測試了將健康的外泌體添加到Rett綜合征細胞培養中是否有治療效果，結果是肯定的。

　　“這可能是我們最激動人心的發現：來自健康細胞的外泌體確實可以拯救患有Rett綜合征的細胞的神經發育缺陷，”Cline說，“我們這是希望的信號，因為許多神經發育障礙亟待治療。這些疾病我們已經對潛在的基因缺陷有了深刻的了解，但仍然缺乏有效的治療手段來解決疾病本身。”

　　外泌體促進小鼠齒狀回增殖

　　這項研究的另一個方面是將健康的外泌體注射到小鼠的大腦中，特別是齒狀回區域。齒狀回與小鼠的學習和記憶有關。研究人員觀察到外泌體注射后小鼠的神經元增殖增加。

　　蛋白質組學分析

　　為了驗證蛋白質可能參與神經回路發育中的外泌體細胞間信號傳導，研究人員在神經發育障礙Rett綜合征的模型中分析了外泌體蛋白質組。結果發現，MECP2功能喪失導致外泌體中特定的蛋白質改變，并且外泌體蛋白質產物不僅僅是細胞改變的復制品。但外泌體產物差異包裝的機制尚未闡明。

　　總結

　　該項研究結果證明神經外泌體具有細胞間信號傳導生物活性，其在神經發育疾病模型中具有功能性影響。此外，研究顯示外泌體能夠逆轉MECP2突變體神經元中觀察到的一些病理表型，表明外泌體可能在腦疾病中具有治療應用。

　　研究人員表示他們將繼續探索外泌體的生物活性和可能的臨床應用，例如診斷測試的可能性、以及這些發現是否適用于自閉癥譜系障礙或其他神經發育疾病，如脆性X綜合征等。