PNAS：蛋白錯誤定位導致溶酶體缺陷

　　為了保持健康，機體中的細胞必須正確經營自己的廢料回收中心——溶酶體。人們發現，溶酶體出現問題與多種疾病有關。

　　華盛頓大學醫學院的科學家們發現，磷酸轉移酶的錯誤定位會導致一種溶酶體貯積病(粘脂貯積癥III型)，文章發表在美國國家科學院院刊PNAS雜志上。這種罕見的疾病會引起骨骼和心臟異常，縮短患者的生命。絕大多數遺傳疾病涉及的是蛋白缺失或者功能紊亂，而粘脂貯積癥III型與此不同，其病因是正常蛋白的錯誤定位。

　　“人們一直對細胞將蛋白發送到正確位置的機制很感興趣，也進行了大量的研究，”文章的資深作者Stuart A. Kornfeld教授說。“我們發現，磷酸轉移酶的錯誤運輸會引起嚴重的遺傳疾病。這種蛋白功能正常，只是到錯了地方。”

　　高爾基體是細胞的蛋白包裝中心。正常情況下，磷酸轉移酶應該在高爾基體中，給去往溶酶體的蛋白添加標簽。細胞中有六十種這樣的溶酶體蛋白，它們只有在正確標記后，才能到達溶酶體。

　　“在正常情況下，這種磷酸轉移酶沿著高爾基體移動，然后在其末端折回，” Kornfeld說。“我們的研究顯示，突變的磷酸轉移酶無法回頭。有趣的是，這些逃出高爾基體的磷酸轉移酶最后到達了溶酶體，并在那里被降解。”

　　由于磷酸轉移酶逐漸逃逸出高爾基體，結果只有少部分溶酶體蛋白貼上了正確的標簽，這些蛋白大約占正常量的20%。

　　“在許多溶酶體貯積病中(例如Tay-Sachs癥和Gaucher’s癥)，溶酶體只缺乏六十種酶中的一個，”Kornfeld說。“而我們發現的磷酸轉移酶錯誤定位，影響了全部六十種酶。”

　　在磷酸轉移酶被溶酶體降解的同時，缺乏正確標記的溶酶體蛋白進入了血液循環。結果是在患有這種疾病的兒童中，血液的溶酶體蛋白水平比正常高10到20倍。不過由于還有少部分蛋白到達了溶酶體，粘脂貯積癥III型并沒有達到最嚴重的程度。

　　“一般III型患者能夠活到成年，”Kornfeld說。“不過他們都有關節或心臟問題，而且行走困難。II型是最嚴重的，因為磷酸轉移酶完全喪失了活性。60種溶酶體酶完全沒有被標記，導致這些患者的溶酶體基本是空的。II型患兒往往在十歲前就會夭折。”

　　目前，Kornfeld及其同事正在這項研究的基礎上，分析磷酸轉移酶逃出高爾基體的具體原因。“我們認為，細胞中肯定存在某種蛋白，可以在高爾基體末端識別和收回磷酸轉移酶，” Kornfeld說。“現在我們正在試圖理解這一機制。”