Science發文：直指這篇被引2300余次的Nature論文涉嫌造假

　　一篇被引用2300多次的Nature論文，竟然涉嫌造假。

　　北京時間7月22日凌晨，Science發表了一篇歷時6個月的調查報告，指稱美國明尼蘇達大學神經學家Sylvain Lesné發表的20多篇論文中可能存在學術不端行為，其中就包括2006年在Nature發表的這篇開創性論文。

　　這牽涉到本世紀被引用最多的阿爾茨海默病（俗稱“老年癡呆”）研究之一。消息一出，便在學術界掀起軒然大波。

　　諾貝爾獎得主、美國斯坦福大學神經科學家Thomas Südhof說：“最直接、最明顯的損害是浪費了NIH（美國國立衛生研究院）的資金和該領域的思維，因為人們把這些結果作為自己實驗的起點。”

　　最壞的影響可能是，誤導了全世界的阿爾茨海默病研究長達16年。

追根溯源，發現奠基性研究涉嫌造假

　　2021年8月，美國范德堡大學的神經學家兼醫生Matthew Schrag意識到，自己可能會陷入學術不端行為的漩渦。

　　他的同事想要他與一位律師聯系，該律師正在調查一種治療阿爾茨海默病的實驗性藥物——Simufilam。該藥物的開發商Cassava Sciences公司聲稱，它可以改善認知能力，部分原因是修復了一種蛋白質，這種蛋白質可以阻斷大腦中β淀粉樣蛋白（Aβ）沉積。

　　要知道，“淀粉樣蛋白假說”是阿爾茨海默病幾大發病機制假說之一。該假說認為，腦組織中的Aβ斑塊是導致這種毀滅性疾病的主要原因，這種疾病折磨著全球數千萬人。許多研究熱點多是基于這一假說來開發新的藥物。

　　這名律師向美國食品藥品監督管理局（FDA）提交了一份請愿書，要求暫停Cassava Sciences公司關于Simufilam藥物的兩項III期臨床試驗，并認為該藥物背后的一些研究可能是“欺詐性”的。

　　現年37歲的Schrag，此前已經因為公開批評FDA批準抗Aβ藥物Aduhelm而聲名狼藉，他自己的研究也反駁了Cassava Sciences公司的一些說法。他擔心正在參與Simufilam藥物試驗的1800多名志愿者會面臨副作用的風險，且得不到任何好處。

　　因此，他運用自己的技術和醫學知識儲備，對有關藥物及其基礎科學的公開圖像進行了調查。他在數十篇期刊論文中發現了篡改或重復的圖像以及可疑的數據。隨后，他把所有調查檔案都寄給了NIH，該機構已經在這項研究上投入了數千萬美元。

　　2021年12月，Schrag訪問了學術打假網站PubPeer，試圖調查與Cassava Sciences公司有關的科學家。

　　在PubPeer上搜索“阿爾茨海默病”時，關于The Journal of Neuroscience幾篇論文的帖子引起了Schrag的注意。帖子評論稱，論文里幾個條帶似乎是重復的。Schrag利用軟件工具證實了這種猜測，并在同一篇論文中發現了其他印跡的類似問題。

　　其中三篇論文將Schrag從未聽說過的Lesné列為第一作者或通訊作者。由此，Lesné進入了Schrag的調查視野。Schrag很快發現，另一篇Lesné的論文也在PubPeer上受到了質疑，于是他將搜索范圍擴大到了沒有被標記的Lesné論文。

　　最終，Schrag偶然發現了這篇2006年發表在Nature上的開創性論文，這是許多其他論文的根基。它似乎也包含了多張經過篡改的圖像。

　　他的發現，威脅到本世紀被引用最多的阿爾茨海默病研究之一和無數相關實驗。如果Schrag的懷疑是正確的，那么Lesné的研究就是一個精心設計的海市蜃樓。

　　所謂關鍵致病物質，多位學者稱沒找到過

Nature近日添加編輯注釋，已開始調查該文所遭受的質疑

　　Nature這篇開創性論文的第一作者正是Lesné，通訊作者則是他的導師——著名神經科學家、明尼蘇達大學教授Karen Ashe。這項研究為有爭議的“淀粉樣蛋白假說”提供了有力支撐。

　　Ashe已經取得了一系列成就。她曾作為加州大學舊金山分校的住院醫師，為諾貝爾獎得主Stanley Prusiner在朊病毒方面的開創性工作做出了貢獻。

　　在20世紀90年代中期，Ashe創造了一種轉基因小鼠，能夠大量產生人類Aβ，這種物質會在動物的大腦中形成斑塊。這只老鼠還表現出類似癡呆的癥狀，它成為了很受歡迎的阿爾茨海默病模型。

　　在轉基因小鼠的大腦中，科研團隊發現了一種此前未知的寡聚體，被命名為Aβ*56。該團隊分離出Aβ*56，并將其注射到幼鼠體內，發現幼鼠回憶簡單的、之前學過的信息的能力下降了。

　　Ashe在個人網站上吹捧Aβ*56是“在阿爾茨海默病研究領域，在腦組織中發現的第一種被證明會導致記憶障礙的物質”。Nature的一篇社論稱，Aβ*56是阿爾茨海默病的“頭號嫌疑人”。在論文發表后不到2周，Ashe就獲得了久負盛名的神經科學波坦金獎。

　　根據Web of Science數據庫的數據，Nature的這篇論文已被約2300多篇學術論文引用，比2006年以來發表的其他4篇阿爾茨海默病基礎研究報告都多。從那時起，NIH對“淀粉樣蛋白、寡聚物和阿爾茨海默病”研究的支持，從零上升到2021年的2.87億美元。

Sylvain Lesné和Karen Ashe。 圖片來源：Science

　　這項研究不僅幫助Ashe不斷升遷，也讓Lesné的事業發展得越來越好。2009年，Lesné與NIH資助的實驗室一起加入了明尼蘇達大學，Aβ*56仍然是主要的研究焦點。

　　2020年，Lesné成為了明尼蘇達大學神經科學研究生項目的領導者。就在Schrag將他的擔憂傳達給NIH的4個月后，Lesné從該機構獲得了令人垂涎的R01資助，支持時間長達5年。NIH負責該項目的官員Austin Yang，同時也是2006年這篇Nature論文的合著者之一，拒絕置評。

　　在這篇具有里程碑意義的論文發表后的16年里，Lesné和Ashe分別或聯合發表了許多關于這項研究的論文。然而，只有少數其他研究小組報告發現了Aβ*56。

　　Ashe通過電子郵件拒絕了Science的采訪，她寫道，“我仍然對Aβ*56有信心”，并提到她正在進行的研究Aβ寡聚體結構的工作。“我們已經取得了初步結果。我仍然對這項工作感到興奮，并相信它有可能解釋為什么Aβ療法仍然有效，盡管最近針對淀粉樣斑塊的治療失敗了。”

　　但其實在Schrag調查之前，Aβ*56在阿爾茨海默病中發揮作用的零星證據，就已經引起了人們的關注。

　　長期以來，美國肯塔基大學阿爾茨海默病專家Donna Wilcock一直對聲稱使用“純化”的Aβ*56研究持懷疑態度。這種寡聚體是出了名的不穩定，會自發地轉化為其他寡聚體類型。她指出，即使經過純化，樣品中也可能存在多種類型，因此很難說任何認知衰退都是由Aβ*56單獨造成的。而且，還有個重要前提，就是Aβ*56要真實存在。

　　事實上，Wilcock和其他人表示，一些實驗室已經嘗試過，但未能找到Aβ*56，也很少有人發表這些發現。因為期刊通常對負面結果不感興趣，研究人員可能也不愿意反駁一位著名的研究者。

　　有意思的是，“淀粉樣蛋白假說”的主要倡導者、哈佛大學的Dennis Selkoe至少引用了這篇Nature論文13次。但在2008年的兩篇論文中，Selkoe提到他在人類體液或組織中也沒有找到Aβ*56。

　　這些發現似乎說明了問題。Selkoe表示，在科學領域，一旦你發布了你的數據，如果它不容易被重復，便會擔憂它是不正確或不真實的。目前，幾乎沒有明確的證據表明Aβ*56存在。

　　圖像被篡改過，研究可能誤導整個領域

　　Science為期6個月的調查，為Schrag的懷疑提供了強有力的支持，并對Lesné的研究提出了質疑。

　　Science邀請了著名獨立圖像分析師和頂尖的阿爾茨海默病研究人員審閱了Schrag的調查檔案，其中包括德克薩斯大學圣安東尼奧分校的神經學家George Perry和加州大學舊金山分校博士John Forsayeth。他們同意Schrag的總體結論，對數百張圖像提出了質疑，其中包括Lesné以往發表論文中的70多張。

Schrag指出，發表在Nature上的版本顯示了切割痕跡。一些條帶看起來異常相似。圖片來源：Science

　　分子生物學家、著名的學術打假人Elisabeth Bik說，“這些似乎是作者通過將不同實驗的部分圖片拼湊在一起來合成的圖像。”她還表示，“獲得的實驗結果可能不是預期的結果，這些數據可能已被更改為更好地符合一個假設。”

　　細胞生物學家Denis Vivien表示，他曾與Lesné一起，為Nature Neuroscience撰寫一篇關于Aβ的論文。在最后的修改過程中，他看到Lesné提供的圖像很可疑，于是他要求其他學生來重復這些發現，結果卻失敗了。他質疑了Lesné，但Lesné否認有不當行為。盡管Vivien缺乏“鐵證”，但他還是在發表前撤回了論文，以維護自己的科學誠信，并斷絕了與Lesné的所有聯系。

　　Selkoe應Science的要求，查閱了Schrag關于Lesné論文的調查檔案，并表示調查結果是可信的。他并沒有在每一張可疑的圖像中都看到PS痕跡，但他說，“肯定有至少12或15張圖像，我認為除了操縱之外沒有其他解釋”。Selkoe說，那篇Nature論文中一張展示純化Aβ*56的圖像，顯示出“非常令人擔憂”的篡改痕跡。

　　5年后，同一張圖像再次出現在另一篇不同的論文中，該論文由Lesné和Ashe合著。

　　總之，Schrag確定了20多篇可疑的Lesné論文，其中10篇與Aβ*56有關。在提交給NIH的報告中，Schrag明確了利害關系：這份檔案只是審查公開數據時容易看到的一小部分，這項可疑的工作被引用數千次，因此很有可能誤導整個研究領域。

　　在本年度，NIH在涉及淀粉樣蛋白的項目上花費了約16億美元，約占阿爾茨海默病總資金的一半。諾貝爾獎得主Thomas Südhof說：“最直接、最明顯的損害是浪費了NIH的資金和該領域的思維，因為人們把這些結果作為自己實驗的起點。”

　　更為嚴重的是，一些專家現在懷疑Lesné的研究誤導了16年來阿爾茨海默病的研究。

　　Schrag向Science分享了NIH的回復，其中指出，被認為可信的投訴將被送往美國衛生與公眾服務部下屬的科研誠信辦公室（ORI）進行審查。然后，該機構可以指示受資助的大學在最終的ORI審查之前進行調查，這一過程可能需要數年時間。NIH對Science表示，他們會嚴肅對待科研不端行為，但拒絕置評。

　　目前，Lesné依然沒有回應記者的置評請求。明尼蘇達大學的一位發言人表示，學校正在審查對Lesné工作的投訴。

　　Nature的一位發言人表示，該雜志認真對待人們對其論文提出的擔憂，但除此之外沒有發表任何評論。在Science進行調查的幾天后，Nature發表了一份聲明，稱正在調查Lesné在2006年發表的論文，并建議謹慎對待其結果。

　　Science主編Holden Thorp說，這些雜志對圖像進行了越來越多的審查，“2017年應該是更多關注這一問題的開始，不僅僅是我們，而是整個科學出版行業。”

　　Selkoe則更擔心，在這個質疑和攻擊不斷增加的時代，Lesné事件可能會進一步削弱公眾對科學的信任。但他表示，科學家必須證明他們能夠發現并糾正罕見的、明顯的不當行為。“我們需要宣布這些案例，并警告全世界。”