Science揭示細胞癌變的推手

　　一個已知發揮作用將正常細胞分子內容物輸入輸出各種胞內區室的蛋白質，可通過刺激一條關鍵的生長控制信號通路讓這些細胞發生癌變。

　　通過對PI3K/AKT信號通路（這一信號通路可促進細胞生存、生長與增殖，在癌細胞中高度活化）進行大規模搜索，Whitehead研究所和紀念斯隆凱特琳癌癥中心的研究人員證實RAB35蛋白參與了致癌過程。這些研究結果發布在《科學》（Science）雜志上。

　　論文的第一作者、Whitehead研究所David Sabatini實驗室前研究生Douglas Wheeler說：“大多數腫瘤都能設法開啟這一信號通路，但在許多腫瘤和細胞系中并不總是存在可以解釋PI3K/AKT激活的突變。在這里我們調查了這一信號通路的新調控因子。發現野生型RAB35在the PI3K/AKT通路信號傳導中發揮重要作用，突變的RAB35可以激活PI3K/AKT信號，將正常細胞轉變為癌細胞。”

　　Wheeler和合作者們通過RNA干擾(RNAi)篩查搜索調控這一信號通路的基因發現了RAB35。篩查不僅發現了多個已知信號通路調控因子，也指出了幾個從前沒有牽連的基因。研究人員隨后將這些新入選基因與人類癌癥中突變基因的數據庫進行了比較。這樣的排序將范圍從開始的近7,500個候選基因縮小到了26個感興趣的調控因子。

　　分析剩余懷疑對象報道的細胞功能指向了所謂的RAB蛋白家族，這一蛋白質家族已知調控了細胞內蛋白質運輸，由此研究人員懷疑異常的運輸是否有可能促成了癌癥發生。由于在一些人類腫瘤中發現了RAB35的突變形式，其從這組蛋白中顯露出來。通過一系列的實驗，研究人員確認了RAB35的作用，確立了消除這一蛋白可以抑制AKT磷酸化及PI3K信號通路活性，表明RAB35是激活PI3K/AKT信號的必要條件；人類癌癥中表達突變RAB35的細胞在體外可以激活PI3K/AKT信號通路，將正常細胞轉變為癌細胞。

　　Wheeler認為在人類癌癥中報道的RAB35突變相對少見，當它們存在于腫瘤中時有可能就是真正的“驅動”突變。此外，他強調突變RAB35促成癌癥發生的確切方式——通過改變某些生長因子受體通過細胞膜移動到胞內區室中，來激活一個關鍵的信號通路——特別的有趣。

　　Wheeler說：“這一機制是引人注目的。在這種情況下，RAB35內化受體導致了該信號通路組成性激活。這表明，失調的膜運輸有可能在癌癥發生中起重要作用。”