Science揭示CXCR4與趨化因子結合的晶體結構

　　趨化因子是一種免疫信號蛋白，它與受體的互作與癌癥、炎癥和HIV感染有關，現在科學家們首次捕捉到了這一互作的3D結構。

　　加州大學和南加州大學的科學家們克服重重困難，獲得了細胞受體CXCR4與趨化因子結合時的晶體結構，這一突破性成果發表在一月二十二日的Science雜志上。CXCR4與趨化因子的互作在人類發育、免疫應答、癌轉移和HIV感染中起到了重要的作用。

　　“這一新信息將最終幫助人們開發更好的小分子抑制劑，通過干擾CXCR4和趨化因子的相互作用，阻斷癌轉移或病毒感染，”文章的資深作者Tracy M. Handel教授說。

　　CXCR4是位于細胞外表面的一個重要受體，就像是細胞長出的觸角。當它收到趨化因子信號時，就會與之結合并將信息傳遞到細胞內部。這一機制可以幫助細胞在發育和炎癥中正常遷移。不過，CXCR4信號傳遞也在異常的細胞遷移中起作用，比如癌細胞轉移。此外CXCR4還有一個聲名狼藉的原因，HIV用它結合并感染人類免疫細胞。

　　盡管CXCR4如此重要，但人們一直不太清楚CXCR4結合趨化因子是如何發生的，也不知道一個趨化因子能同時結合多少CXCR4受體。因為CXCR4這樣的膜受體是相當具有挑戰性的研究對象，要分析它與蛋白結合的復合體更加艱難。

　　為了克服這些問題，Handel的團隊采取了一個新方法。他們將計算建模與disulfide trapping結合起來穩定蛋白復合體，然后用X射線晶體學技術確定CXCR4-趨化因子復合體的3D原子結構。

　　研究數據顯示，一個趨化因子只結合一個受體。受體和蛋白之間的接觸面是一個很大的連續界面，不是人們想象的兩個單獨結合位點。

　　“CXCR4受體的靈活性非常顯著，可以結合許多不相關的小分子、多肽和蛋白，”文章的共同通訊作者Irina Kufareva博士說。“我們對這種靈活性的理解，有助于開發抑制性更強安全性更高的治療藥物。”

　　“像CXCR4這樣的七次跨膜受體是人類基因組中最龐大的蛋白家族，擁有八百多名成員，”文章的另一位通訊作者，南加州大學的Raymond Stevens教授說。“每一個新結構都能為我們開啟許多新窗口，幫助我們理解人體的生物學機理，現在我們有機會深入了解趨化因子的信號傳導。”