李曉星／于君／許麗霞團隊構建患者來源為胃癌類器官，用于個性化藥物篩選

　　胃癌（GC）是全球第五大常見癌癥和第四大癌癥死亡原因，其發病率在過去幾十年呈上升趨勢。手術切除聯合圍手術期化療是局部晚期胃癌患者的一線治療選擇。最常見的常規化療藥物包括氟尿嘧啶和鉑類化合物，然而，胃癌患者對這些化療方案的反應差異很大，原因不明。為了提高化療的療效和臨床結局，開發能夠準確預測胃癌患者化療療效的方法是尚未滿足的需求。

　　類器官（Organoid）是實驗室培養的三維細胞聚集體，最近的研究報道，患者來源的類器官（patient-derived organoid，PDO）可以預測患者對治療反應。特別是，PDO能夠準確地保存和重現其來源腫瘤的基因圖譜和組織病理學特征，這暗示了它們在個性化癌癥治療中的潛在應用。

　　2024年7月3日，中山大學李曉星研究員、中山大學/香港中文大學于君教授、中山大學許麗霞副研究員等在 Cell 子刊 Cell Reports Medicine 上發表了題為：Personalized drug screening using patient-derived organoid and its clinical relevance in gastric cancer 的研究論文。

　　該研究構建了一組患者來源的胃癌類器官生物樣本庫，這些類器官保留了其來源腫瘤的結構和功能特征，能夠反映胃癌患者對化療藥物的實際反應。

　　這些結果表明，患者來源的胃癌類器官可用于預測患者對化療藥物的治療反應，評估類器官中的化療敏感性可用作癌癥患者個性化選擇化療藥物的有力工具。

　　此前已有幾項研究報告了從胃癌（GC）患者中建立了患者來源的類器官（PDO）的，并探討了PDO在預測藥物治療反應方面的應用。然而，這些研究缺乏對與化療敏感性相關的基因表達特征的研究。

　　從類器官或原始腫瘤組織中表征的基因特征有助于識別治療反應的預測性生物標志物；因此，基于PDO對基因表達和化療敏感性進行綜合分析非常重要。此外，之前關于胃癌PDO藥物篩選研究的樣本量相對較小。對大量的胃癌PDO進行藥物篩選對于為胃癌患者提供準確可靠的個性化治療預測是必要的。

　　在這項研究中，研究團隊建立了患者來源的胃癌類器官生物樣本庫以及它們模擬人類胃癌組織學特征和對化療藥物反應的能力。研究團隊分析了胃癌PDO的分子特征，以確定與化療藥物敏感性和耐藥性相關的標記基因。還利用基于患者來源類器官的異種移植（PDOX）模型來驗證PDO藥物敏感性測試的結果，并進一步用胃癌個體患者的實際治療反應進行驗證。

　　具體來說，研究團隊從73例胃癌患者中建立了57例胃癌患者來源的類器官（PDO），成功率為78％，這些胃癌類器官保留了其相應原發胃癌組織的組織學特征。

　　這些胃癌類器官對不同的化療藥物表現出不同的反應。通過RNA測序，在對5-氟尿嘧啶（FU）或奧沙利鉑（Oxaliplatin）敏感的胃癌類器官中發現腫瘤抑制基因/通路的表達上調，而與增殖和侵襲相關的基因/通路在化療耐藥的胃癌類器官中富集。該研究還確定了能夠區分對5-氟尿嘧啶和奧沙利鉑敏感和耐藥患者的基因表達生物標志物組，劑量-反應曲線下面積（AUC）＞0.8。此外，PDO中的藥物反應結果在基于患者來源的類器官異種移植（PDOX）小鼠中得到驗證，并且與91.7％（11/12）的胃癌患者的實際臨床反應一致。

　　這些結果表明，使用胃癌患者來源的類器官進行化療敏感性評估可作為胃癌患者化療藥物篩選的有價值工具。