生長抑素受體（SSTRs）是一類G蛋白偶聯受體，共有五種亞型（SSTR1-SSTR5）。其中，SSTR5是內分泌疾病和腫瘤治療的潛在靶點。
生長抑素（SST）是SSTRs的天然配體。皮質抑素（CST）是一種與所有SSTRs亞型親和力很高的神經肽，與SST具有高度的結構同源性。然而，CST識別和調控SSTRs的作用機制尚不明確。
CST17與SST14均能夠激活SSTR5，但激活機制未知。美國食品藥品監督管理局批準的生長抑素激動劑合成藥物奧曲肽（octreotide）對SSTR2具有較高親和力，并可以有效激活SSTR5，已用于治療肢端肥大癥和神經內分泌腫瘤等疾病。
盡管多種靶向SSTRs的SST類似物已被開發并用于臨床，但由于SSTR亞型之間序列高度同源，開發出能夠高選擇性調控特定亞型并最大限度減少非靶向效應的藥物具有挑戰性。因此，闡明SSTR5與配體識別和激活的分子機制，對設計新型高選擇性SSTR5激動劑具有積極意義。
中國科學院上海藥物研究所徐華強與趙麗華團隊在《美國國家科學院院刊》（PNAS）上在線發表了題為Structural basis for activation of somatostatin receptor 5 by cyclic neuropeptide agonists的研究論文。該研究利用冷凍電子顯微鏡技術，解析了天然多肽激動劑CST17和臨床抗腫瘤藥物octreotide分別激活SSTR5并結合下游Gi蛋白的三維復合物結構，分辨率分別為2.7和2.9埃。
該研究發現，CST17和octreotide的結合會引起SSTR5中由TM3和TM6組成的“疏水鎖”重排，并導致TM6向外運動，從而使Gi蛋白與受體結合并啟動下游信號傳導。結構和功能分析顯示，SSTR5細胞外環壞區ECL2和ECL3對CST17與octreotide具有不同的識別模式，解釋了它們作為激動劑的選擇性差異，闡明了SSTR5的激活機制和與肽激動劑識別的分子基礎，為針對SSTR5開發新型高選擇性、低副作用的藥物來治療肢端肥大癥、神經內分泌腫瘤等疾病奠定了結構基礎。
研究工作得到國家自然科學基金、國家重點研發計劃、中國科學院戰略性先導科技專項（B類）、中國科學院青年創新促進會會員項目以及上海市等的支持。該研究的冷凍電鏡數據由上海藥物所高峰電鏡中心收集。
上海藥物所解析生長抑素受體5與天然肽和藥物分子的激活機理