篩選發現用于治療惡性膠質瘤的關鍵小分子藥物

　　近期，中國科學院合肥腫瘤醫院在膠質瘤研究領域取得新進展，篩選并發現用于治療惡性膠質瘤的關鍵小分子藥物。相關成果以Activation of JNK and p38 MAPK Mediated by ZDHHC17 Drives Glioblastoma Multiforme Development and Malignant Progression 為題，發表在Theranostics上，并被選為當期雜志的封面文章。

　　目前，針對膠質瘤惡性生物表型探索其潛在的發病機理，尋找膠質瘤進展中發揮關鍵作用的潛在靶點，是神經腫瘤領域面臨的重要挑戰及研究熱點。在維護神經系統“穩態”中，ZDHHC17與MAP2K4 各自發揮著重要的作用。但是，當兩者相遇時，將會獲得“致癌”的活性。ZDHHC17與MAP2K4蛋白復合物，將持續性激活JNKs和p38信號傳導和基因轉錄活性。最終，導致膠質瘤的發生及惡性發展。針對這一現象，合肥腫瘤醫院研究人員分析了ZDHHC17與MA2K4蛋白復合物的結構特征，并利用絲裂原活化蛋白激酶（mitogen-activated protein kinase，MAPK）抑制劑化合物庫，篩選得到Genistein藥物。該藥物不僅可以有效地抑制ZDHHC17與MAP2K4的結合和JNKs、p38信號傳遞，還可以顯著地阻斷膠質瘤細胞的增殖與侵襲等惡性行為的發展。該項工作，不僅揭示了膠質瘤發生的根源，還為治療膠質瘤、預防腫瘤復發提供了新思路。

　　該項工作由合肥腫瘤醫院醫學病理部研究員方志友和副研究員陳學冉團隊完成。該項目得到山東大學、安徽醫科大學等單位的幫助，以及國家自然科學基金、合肥物質科學技術中心培育基金、中科院“青促會”等的支持。

ZDHHC17與MAP2K4復合物激活JNKs、p38信號傳遞，導致膠質瘤惡性化發展。Genistein藥物可以阻止該復合物的結合，抑制腫瘤生長。

雜志封面（在神經系統中，Genistein藥物像一把利劍，斬斷了ZDHHC17與MAP2K4蛋白復合物，阻止其信號傳遞，抑制腫瘤生長。）