首個人工設計的特定跨膜蛋白誕生

　　西湖大學未來產業研究中心特聘研究員盧培龍課題組首次實現了跨膜熒光激活蛋白的從頭設計，這也是第一個通過人工設計得到的能夠非共價結合特定小分子的跨膜蛋白。2月20日，相關研究成果發表在線發表于《自然》。

從頭設計跨膜熒光激活蛋白模型。課題組供圖

　　如果將細胞膜看作城墻的話，膜蛋白就是進出城市的城門，細胞內外的物質交換、信息傳遞，都要通過各種各樣的膜蛋白來完成。人類基因組編碼的所有蛋白質中，有超過四分之一是膜蛋白。目前世界上大約一半現代藥物的靶標分子都屬于膜蛋白。是否有可能通過人工設計來按需定制全新的、理想的膜蛋白呢？

　　此前，盧培龍在世界上首次實現了對多次跨膜蛋白的精確從頭設計、對跨膜孔蛋白的精確從頭設計。此次研究他們從頭設計了一種能夠特異性地結合某種小分子的跨膜蛋白。“好比在生物膜環境中創造了一個獨特的‘泊位’，只能允許特定類型的‘船舶靠岸’停放。”盧培龍說。

　　其“特異結合”的結構被形象地稱為“結合口袋”。不同膜蛋白的“結合口袋”能夠根據其獨特的結構，來識別、結合與之相匹配的特定配體，從而實現特定的功能。比如葡萄糖轉運蛋白轉運葡萄糖分子進入人體細胞，為細胞提供能量；或者NMDA受體被氯胺酮藥物分子抑制，對抑郁癥起到治療的作用。

　　他們選好了一種名叫HBC的熒光基團。這種分子在游離狀態下并不會發光，只有當以特定姿態被穩定結合，才能發出熒光。研究人員打磨了數不清的設計版本，終于成功構建出了這樣一個“口袋”，它不僅成功地結合（點亮）了配體熒光基團HBC599，而且結合后的熒光強度是游離狀態的上千倍，遠超天然跨膜熒光蛋白。研究人員通過穩住“口袋”結構，把蛋白表面從“親水”設計成“疏水”，最終得到了一個“跨膜”版本的熒光激活蛋白，亮度提升至1600倍。課題組由此成功解析出設計蛋白與熒光基團復合物的高分辨率冷凍電鏡結構，證實其與設計模型高度一致。