上海有機所等在金屬二氟卡賓化學研究中取得進展

中國科學院上海有機化學研究所有機氟化學重點實驗室張新剛課題組和美國加州洛杉磯分校的Kendall N. Houk課題組合作，首次通過鈀金屬完成了二氟卡賓親核與親電反應性調控并可調控地用于有機合成中，實現了對二氟卡賓的“駕馭”。通過鈀金屬的價態調控，使親核和親電型鈀二氟卡賓（[Pd]=CF₂）共存于同一反應體系中，并能夠控制催化循環選擇性生成不同反應產物。該工作近期發表在《自然-化學》上（Nature Chemistry，DOI：10.1038/s41557-019-0331-9）。張新剛和Kendall N. Houk為共同通訊作者，中科院上海有機所博士生付夏平和Kendall N. Houk課題組訪問學者薛小松為共同第一作者，其中Kendall N. Houk和薛小松負責理論計算部分，上海有機所為第一通訊單位。

　　二氟卡賓是重要的化工中間體，其制備路線成熟，被大量用于合成含氟材料，如特氟龍。從有機合成路線設計上來看，如果二氟卡賓具有類似于傳統非氟卡賓中間體的反應多樣性，將會是一個重要的合成子，被廣泛應用于高效合成具有特殊性能、結構各異的含氟醫藥、農藥和材料分子。然而，二氟卡賓固有的高親電性卻使其反應類型相當有限，并且其活潑的反應性使二氟卡賓很難應用于可控的有機合成反應。因此，如何“馴服”并“駕馭”二氟卡賓這匹“野馬”，通過反應性調控實現其在有機合成中的廣泛應用，一直是有機氟化學中的一個挑戰性問題。

　　從理論上分析，過渡金屬同二氟卡賓絡合后將會改變二氟卡賓的電子云分布，從而為其反應性調控提供可能性。但是，已知分離的過渡金屬二氟卡賓絡合物都表現出反應惰性，金屬二氟卡賓參與的催化循環反應鮮有報道，業界缺乏相關理論的認識和理解，以至于一直沒有實現將金屬二氟卡賓利用到已經廣泛應用的催化偶聯反應中。直到2016年，張新剛課題組利用鈀作為催化劑開創了首例金屬二氟卡賓參與的催化偶聯反應（MeDIC）（Org. Lett. 2016, 18, 44），并實現了首例大宗廉價氟化工原料——氯二氟甲烷的高效催化轉化（Nature Chemistry 2017, 9, 918）。

　　在上述研究基礎上，該課題組首次利用改變中心過渡金屬價態實現二氟卡賓反應性的調控，使二氟卡賓在不同的金屬價態下具有親核或親電反應性，進而實現不同含氟化合物的催化可控性合成。基于這一概念，他們利用鈀作為催化劑，以簡單易得的BrCF₂PO(OEt)₂作為二氟卡賓前體，實現了對芳基硼酸化合物的選擇性氟烷基化；通過對反應條件的精細調控，可以實現四種含氟化合物的可控性合成，包括二氟甲基、四氟乙基芳香化合物、芳基二氟甲基以及芳基四氟乙基酮類化合物。該系列金屬二氟卡賓參與的可控性催化偶聯反應，官能團兼容性優秀，可以對復雜醫藥和農藥分子進行選擇性后期氟修飾，并可以一鍋法同時合成不同含氟化合物，為新藥研發提供了高效簡便方法。結合基元反應、計算化學以及關鍵金屬反應中間體的分離研究表明，親核和親電型的[Pd]=CF₂物種均同時存在于反應體系中；其中他們首次分離了零價鈀二氟卡賓絡合物[Pd0]=CF₂，并證明了其具有高度親核性，可以與水分子發生質子化反應。這是目前發現的唯一一個可以與水發生質子化的金屬二氟卡賓物種。而二價鈀二氟卡賓絡合物[PdII]=CF₂則具有親電性，可以與水發生水解反應生成CO。該系列發現為鈀二氟卡賓參與的催化偶聯反應奠定了重要理論基礎，為理解其他金屬二氟卡賓化學提供了新的視角，也為二氟卡賓反應性的調控開辟了新的路徑。

　　該研究得到國家自然科學基金委和中科院戰略性先導科技專項(B類)的資助。

圖：基于鈀二氟卡賓反應性調控實現對芳基硼酸的可控性催化氟烷基化