上海有機所等在sp3CH鍵精準轉化研究中取得進展

　　中國科學院上海有機化學研究所金屬有機化學國家重點實驗室劉國生課題組發展了復雜烯烴的烯丙位碳氫鍵精準（包括高位點、高對映體選擇性）氰化反應，并與香港科技大學林振陽課題組合作，通過實驗和理論計算相結合，揭示了金屬調控氮自由基選擇性攫氫的新機制。該工作于10月24日在《自然》（Nature）期刊在線發表。劉國生課題組博士生李家園是論文的第一作者，上海有機所為第一單位。

　　碳氫鍵活化是有機化學的圣杯，而基于碳氫鍵活化的有機分子精準轉化則是圣杯中的明珠，一直備受合成化學家的關注。自由基的氫原子轉移（Hydrogen atom transfer, HAT）策略是實現碳氫鍵官能團化一種有效的途徑，得到廣泛的研究。然而，為了實現有機分子的精準轉化，有兩個非常關鍵的科學問題亟待解決：（1）如何實現有機分子中碳氫鍵的自由基選擇性攫氫？以往研究是基于有機分子中具有顯著差異的碳氫鍵來進行的，而結構相似的碳氫鍵很難實現選擇性攫氫；（2）如何控制攫氫后的碳自由基的不對稱轉化？由于自由基的高活性，其不對稱轉化的控制非常困難；正是這兩個科學問題如兩座大山一般的存在，導致有機化合物碳氫鍵的精準轉化鮮見報道。只有突破上述兩個科學問題，才有望實現碳氫鍵的精準官能團化。

　　為了探索碳氫鍵的精準轉化，劉國生課題組開展了研究。在2016年，他們與美國威斯康欣大學教授Stahl合作，首次提出了銅催化自由基接力的新概念，實現了芐位C-H鍵的不對稱氰化反應，揭示了手性的兩價銅氰物種可以有效地捕捉芐位自由基，以非常高效、高對映體選擇地得到手性腈類化合物，從而實現了從簡單石油化工產品到藥物分子前體的直接轉化（Science 2016, 353, 1014）；這不僅回答了上述的第二個科學問題，也為第一個科學問題的研究奠定了堅實的基礎。

　　烯丙位碳氫鍵與芐位碳氫鍵的鍵能相近（BDE：~ 83 和 ~85 kcal/mol），都屬于活性的碳氫鍵范疇，因此實現烯丙位碳氫鍵的不對稱氰化反應是可預期的。然而由于烯烴分子常含有多個烯丙位的氫原子，同時生物活性分子（天然產物、藥物等）中也往往存在多個烯烴；因此，多個烯丙位碳氫鍵的存在導致自由基攫氫的選擇性問題；同時形成的烯丙基自由基在后續反應中還存在區域、立體和對映體選擇性等問題，使得反應變得異常復雜。為了探索烯丙位碳氫鍵的選擇性攫氫問題，劉國生課題組與林振陽課題組合作，首次發現金屬銅物種可以與含磺酰胺的氮自由基發生配位（Cu-bound N-centered radical, Cu-NCR），由此來調節氮自由基的攫氫能力和選擇性，實現了高位點選擇性的烯丙位碳氫鍵的攫氫反應（site-specific HAT）；并從理論計算角度闡述了金屬調控氮自由基選擇性攫氫的新機制。這一發現為后期研究碳氫鍵的選擇性轉化提供了全新的思路。更令人欣喜的是，自由基攫氫所得的烯丙位自由基也可以被體系中的手性銅氰物種所捕捉，同樣以高區域、高對映體選擇性得到單一的手性氰化產物，從而實現了復雜烯烴分子的精準轉化。非常重要的是，該反應體系不僅具有非常寬廣的底物普適性和官能團兼容性，而且還適用于復雜藥物分子的后期精準修飾，為新藥的研發以及藥物分子的改造提供新的途徑。該研究是劉國生課題組在他們前期芐位碳氫鍵不對稱氰化研究基礎上的又一突破。

　　該工作得到科技部、國家自然科學基金委、中科院、上海市科委、上海有機所和金屬有機國家重點實驗室等的基金資助。

圖：烯丙位碳氫鍵的精準轉化